NEUROBIOLOGIA

DE       LA

DROGADDICCION

 

 

1. Contenido

 

1.       Contenido

2.       Sistema de recompensa

3.       Opiáceos

4.       Psicoestimulantes

5.       Alucinógenos clásicos, anfetaminas metiladas y cannabis

6.       Tranquilizantes

7.       Otras drogas de adicción

8.       Cafeína y nicotina

9.       Alcohol

 

 

2. Sistema de recompensa

 

Introducción

Las drogas de abuso ejercen sus efectos reforzadores al actuar sobre un conjunto de regiones cerebrales que están interconexionadas entre sí por diversos sistemas de neurotransmisores y que recibe el nombre de «vía o sistema de recompensa. El efecto de los reforzadores sobre el cerebro se asocia en el sistema de recompensa a un fenómeno afectivo positivo, como puede ser el de placer.

Se conoce la existencia de diversas sustancias naturales que al incidir sobre las vías de recompensa muestran propiedades reforzadoras. Estas vías contribuyen a la supervivencia de las especies al estar relacionadas con diversas actividades implicadas en el mantenimiento de la vida. Entre ellas se pueden incluir aquellas que, como comer y beber, permiten el mantenimiento diario de las especies, y otras que, como el comportamiento sexual y el de la maternidad, están más relacionadas con la supervivencia a largo plazo. Todas estas actividades han debido dejar algún tipo de “marca» en el cerebro que sirve para que permanezca en el individuo el deseo de tomar de nuevo esa sustancia o de repetir una determinada acción. Esto ha evitado que diversas actividades vitales llegaran a convertirse en aburridas.

El que hoy día comamos unos alimentos y no otros se basa probablemente en una «investigación de campo», en la que el animal de una especie cualquiera, y en nuestro caso de la especie humana, que recibía sus efectos placenteros o nocivos adquiría una «experiencia» sobre el tema, que le Serviría posteriormente para continuar con el uso o abuso de la correspondiente sustancia.

Algo parecido ha ocurrido con diversos fármacos, cuyo uso se basó inicialmente en su eficacia terapéutica a corto plazo, pese a no disponer de un conocimiento exhaustivo de su mecanismo de actuación en el cuerpo ni saber nada sobre los efectos secundarios que a largo plazo podrían producir sobre el organismo. Algunos de estos fármacos, además de un efecto beneficioso, tienen propiedades reforzadoras que contribuyen a la continuación de su uso, con lo que se convierten en sustancias de abuso para algunos de sus consumidores.

 

Distribución anatómica del sistema de recompensa

Para tratar de conocer cómo funciona el sistema de recompensa, y de qué manera inciden sobre él las diferentes sustancias con las que interacciona, es necesario conocer cuál es su distribución en el cerebro.

El estudio de su localización se ha realizado en animales utilizando inicialmente técnicas de autoestimulación intracraneal. Para ello, se usaron electrodos implantados en ciertas regiones cerebrales. El animal aprende a autoadministrarse descargas eléctricas cuando estas le proporcionan un estímulo positivo. Los resultados obtenidos indicaron que las zonas donde la autoestimulación se repetía más frecuentemente eran: El haz prosencefálico medial, el área tegmental ventral, el hipotálamo lateral y algunas áreas de la corteza prefrontal. Todas ellas configuran el sistema de recompensa, como puede verse en la figura 2.

Estas regiones están relacionadas con otras zonas cerebrales, lo que permite un amplio intercambio de información entre ellas. Así, el haz prosencefalico medial está formado por largas fibras mielinizadas que conectan el tubérculo olfatorio, la banda diagonal de Broca, el septo y el núcleo accumbens con el hipotálamo y el area tegmental ventral.

El área tegmental ventral tiene una elevada conectividad con otras regiones del cerebro. Recibe proyecciones entorrinales, corticales prefrontales y otras procedentes de regiones límbicas implicadas en funciones motivacionales emocionales como la amígdala y el hipotálamo lateral. También las recibe de áreas que, como el locus cerúleo y los núcleos de Rafe, conectan a la vez con multiples regiones cerebrales.

Sobre los otros dos núcleos de reforzamiento es interesante destacar que tanto el hipotálamo lateral como la corteza prefrontal están conectados mediante aferentes y eferentes con la vía area tegmental ventral núcleo accumbens.

En este sistema de recompensa merece una mención especial el núcleo accumbens, que ha sido considerado como un transformador de informacion entre regiones cerebrales. Convierte senales recibidas del limbico en acciones motivacionales a través de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal.

La actuación sobre el sistema de recompensa de algunas estructuras limbicas, como la amígdala, la cortera prefrontal y el hipocampo, puede serlo mediante su conexión con este núcleo. Además, la proyección al area hipotalámica lateral permite al núcleo accumbens influir sobre las secrecciones neuroendocrinas. Este núcleo puede estar también relacionado con la actividad autónoma, dado que interacciona con los núcleos simpático y parasimpáticos del tronco cerebral y de la médula espinal. Esta interaccion, junto con la que el núcleo accumbens realiza con el pálido ventral y con el globo pálido subconmisural, indican que el núcleo accumbens e capaz de integrar ambos tipos de funciones: la motor-visceral y la motor-somática.

 

 

Mecanismo de actuación del sistema de recompensa

Se ha postulado que el sistema de recompensa se activa por un mecanismo de reforzamiento que es común para todos los tipos de reforzadores conocidos. Para ello, señales procedentes del córtex, hipotálamo lateral y otras zonas convergen en las neuronas dopaminérgicas del area tegmental ventral. De entre ellas, las que proyectan al núcleo accumbens forman el núcleo central del sistema de recompensa, y es la vía de la que mas datos sí dispone en relación con la actuación de las drogas adictivas sobre el sistema de recompensa.

Estas neuronas dopaminérgicas están contenidas en el haz prosencefálico medial, que conecta ambas regiones cerebrales. Dicho haz parece jugar un papel fundamental en este circuito. Las lesiones en él producidas alteran se veramente la funcionalidad del sistema de recompensa.

Se ha sugerido que una alteración específica en algún punto de este sistema dopaminérgico podría estar relacionado con la gran variedad interindividual que presentan los efectos de la droga sobre el sistema de reforzamiento. Esta heterogeneidad en la predisposicion a su consumo es una característica de todas las drogas de adiccion. Esto podría tener una base genética basada en polimoriismos dentro de los elementos estructurales o funcionales de la vía de la recompensa.

El neurotransmisor implicado en el fenómeno del reiorzamiento sería por tanto la dopamina a través de su actuación sobre las células con las que interacciona. La dopamina es un neurotransmisor ampliamente conocido, dado que desde hace tiempo se sabe el papel que juega en diversas enfermedades mentales. En la esquizofrenia se ha hipotetizado una hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mientras que en la enfermedad de Parkinson hay una pérdida de neuronas dopaminérgicas.

El sistema dopaminérgico mesocorticolímbico parece jugar un papel modulador de la actividad del estriado ventral, una región cerebral que pare ce estar implicada en la conversión de emociones en acciones motivadas que pueden implicar actos motores. Esto podría ser una explicación de la relación existente entre deseo y movimiento compulsivo que aparece en el drogadicto.

Se ha propuesto que las drogas adictivas producen liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En relación con las acciones de reforzamiento producido por la administración de cocaína y anfetamina, todos los datos disponibles apuntan a que ambas aumentan la actividad dopaminérgica del sistema mesocorticolímbico. La primera, bloqueando la recaptación de dopamina, lo que prolonga los efectos de la dopamina liberada. Las anietaminas producen un efecto molecular similar, dado que in hiben la recaptación de dopamina y noradrenalina pero, además, aumentan su liberación de la terminal presináptica.

También los péptidos opioides han sido implicados en el sistema de re compensa. Estos péptidos están relacionados con varias funciones cerebrales como la modulación de la respuesta nociceptiva a los estímulos dolorosos y a los estresores, así como con funciones homeostáticas adaptativas como la regulación de la temperatura y de la toma de alimentos y de agua.

Las acciones reforzadoras de los opioides pueden implicar un mecanismo dependiente de dopamina, como el que se produce en el área tegmental ventral, que ha sido anteriormente comentado, y además otro independiente de dopamina, que se produciría en el núcleo accumbens. Estas acciones reforzadoras también podrían ejercerse sobre el hipocampo y el hipotálamo.

Las neuronas opioides que actúan sobre el área tegmental ventral procederían principalmente del hipotálamo lateral y del núcleo arcuato, aunque también habría algunas que llegarían de los núcleos de Rafe, de la sustancia negra o del núcleo accumbens. Las proyecciones procedentes del hipotálamo lateral proporcionarían al área tegmental ventral una información sobre el estado de los sistemas autónomo y endocrino, lo que estaría de acuerdo con la iunción Iímbico-visceromotora de los opioides en los circuitos de reforzamiento.

La inervación procedente de los núcleos de Rafe sugiere la participación de los opioides en un sistema de distribución difuso y menos especializado, que suministraría información a numerosas estructuras cerebrales sobre la actividad neuronal en curso. Las procedentes del núcleo accumbens podrían participar en un bucle de retrorregulación de la vía area tegmental ventralnúcleo accumbens.

 

Participación de otras drogas de adicción en el sistema de recompensa

No se conoce con exactitud los sitios del cerebro en los que actúan otras drogas de abuso, pero existen evidencias de que la nicotina, cafeína, cannabis, fenciclidina y etanol también activan el sistema dopaminérgico mesolimbico, y que estas sustancias y los barbituratos y las benzodiacepinas tienen actuaciones psicomotoras estimulantes. Dado que este mismo tipo de actividad de los opiáceos y no la analgésica ni la sedativa parece ser la que esta asociada con el sistema de recompensa para opiáceos, se ha sugerido que las acciones estimulantes psicomotoras son comunes a todas las drogas de abuso que aparecen asociadas con los reforzamientos positivos.

Cuando se toma el alcohol en grandes cantidades, su perfil de acción depresora cerebral corre en paralelo a la de otros depresores del sistema nervioso central, como los barbituricos y las benzodiacepinas. Estudios comportamentales sobre el consumo de alcohol, utilizando tratamientos farmacológicos, implican a diversos neurotransmisores, como norepinefrina, serotonina, GABA y opioides en las acciones reforzadoras del etanol.

Los estudios de autoadministración indican que el etanol actúa sobre los sistemas de recompensa a través de los receptores GABA-A. El GABA actúa sobre estos receptores incrementando el flujo del ion cloruro. Dicho incremento es potenciado por los barbitúricos, las benzodiacepinas y el etanol. Todas estas drogas ayudan al individuo a superar las situaciones conílictivas que aparecen en respuesta al castigo, lo que está relacionado con su habilidad para actuar como ansiolíticos en la clínica. Esta ultima propiedad puede ser el principal componente de sus acciones reforzadoras.

Los receptores GABA-A presentes en regiones como amígdala, telencéfalo ventral, tubérculo olfatorio y globo pálido, podrían por tanto participar en el fenómeno de la recompensa a la droga. Las neuronas GABA érgicas que inervan el area tegmental ventral y la sustancia negra podrían activar las neuronas dopaminérgicas presentes en ambas regiones, lo que originaría la desinhibición de estas neuronas, con la consecuente activación del sistema de recompensa.

Otro dato sobre la participación de las neuronas GABAérgicas en el sistema de recompensa está relacionado con una conexión GABAérgica que conecta el núcleo accumbens con la sustancia innominada y con el pálido ventral. Esta vía implicaría una eferencia funcional relacionada con la expresión de una estimulación comportamental. Por otro lado, se ha visto en estudios de autoadministración que la sustancia innominada y el pálido ventral pueden ser zonas de procesamiento de los efectos reforzadores tanto de la heroína como de la cocaína.

 

Conclusiones

Los datos expuestos en este capitulo indican que ya se dispone de un sustrato anatómico en el que localizar los efectos reforzadores de las drogas de adicción. Aunque no esta plenamente establecida la participación de los neurotransmisores en este sistema, se dispone de algunos datos, que permiten ir aportando hipótesis parciales sobre cómo actúan sobre esta vía de recompensa. La ampliación de estos datos irá permitiendo posteriormente obtener un mejor conocimiento de los mecanismos que conducen al drogadicto a la conducta de búsqueda y a la autoadministración de la droga, y nos acercará a la contestación de por qué se produce la adicción.

 

 

3. Opiáceos

 

iquiénes son los opiáceos!

Los opiáceos son sustancias utilizadas para eliminar el dolor. Los que posen los efectos analgésicos más débiles como la codeína se distribuyen en las farmacias. Los de efectos más fuertes como la morfina tienen un uso mucho más restringido, reservándose para pacientes con dolores muy intensos y siendo administrados bajo un estricto control médico. Su actuación produce una sensación de bienestar y euforia que estan muy relacionados con su poder adictivo.

En mujeres gestantes atraviesan la placenta y pueden producir anomalías en el feto. Su consumo en periodos de lactancia puede producir una adicción en el nino.

Entre sus efectos secundarios se encuentran la depresión respiratoria, la constipación, el estreñimiento y la aparición de vómitos y náuseas. La principal droga de abuso de este grupo es la heroína. Cuando se administra por inyección intravenosa y dado que se suelen compartir las jeringuillas existe el riesgo de contagio de la hepatitis o del SIDA. Entre los opiáceos más conocidos se encuentran la heroína, morfina, etorfina, meperidina, meta dona, opio y codeína.

La historia de estos compuestos como drogas de adicción es muy curiosa. Inicialmente las plantas que los contenían fueron utilizadas con una finalidad medicinal. Posteriormente, una vez aislados y conocida su es tructura, se procedió a la síntesis de derivados, para su utilización en clínica. Su uso no controlado condujo a la adicción de parte de los pacientes que lo utilizaban. Además, su libre circulación permitió la incorporación a su consumo del público en general, lo que aumentó su uso como droga de abuso.

El opio, que se extrae de la adormidera, era utilizado hace unos cuatro mil años antes de Cristo en Sumeria. Los métodos de recolección y uso fueron descritos por los asirios hace mas de tres mil años, siendo posteriormente utilizado en diversas culturas y civilizaciones a lo largo de la historia. Los griegos lo usaron con fines recreativos, puesto que proporcionaba sensaciones de placer seguidas de somnolencia. Galeno lo utilizó con fines medicos en el siglo II. En el siglo XIX se extendió el uso por Europa y Estados Unidos de diversas preparaciones que lo contenían. El motivo principal de la denominada «guerra del opio» entre China e Inglaterra fue el lucrativo comercio de dicho producto que ejercía la marina inglesa y que incrementó la adicción a dicha sustancia en China.

En 1803, F.W.A. Serturner aisló la morfina a partir del opio y le puso ese nombre en honor de Morfeo, dios griego del sueno. Su uso con fines analgésicos se generalizó durante la guerra de Secesión norteamericana y en la guerra franco-prusiana. En 1874 se sintetizó la heroína, que desde un punto de vista químico es la diacetilmorfina, y se pensó en su utilización para curar la adicción a la morfina. Al disponer la heroína de dos grupos acetilo en su estructura, aumenta su polaridad, por lo que al ser más soluble en sangre que la morCina penetra en el cerebro más rápidamente que esta última.

Dado el carácter analgésico de los opiáceos, se ha realizado una investigacion exhaustiva, a la búsqueda de fármacos que mantuvieran esa propiedad, pero que eliminaran el poder adictógeno que suele acompañar a su actuación. Esta última propiedad es la responsable de la síntesis en laboratorios clandestinos de diversos derivados de los opiáceos ilegales, que reciben el nombre de «drogas de diseño,. Una de estas drogas es el derivado metilado del opiáceo anestésico Fentanil, que es varias veces más potente que la heroína. La producción de unos efectos más intensos viene acompañada por un aumento en la tendencia a producir muertes por sobredosis.

Un ejemplo trágico de toxicidad debida a la síntesis ilegal de estos derivados, y que alcanzó en su momento una triste publicidad, fue el producido por un opiáceo sintético, denominado l-metil4-fenil-l ,2,5,6-tetrahidropiridina (MPTP). Este compuesto se oxida rápidamente al ion l-metil-4-fenilpiridinium(MPP+), que es extremadamente tóxico al destruir de una manera selectiva las células de la sustancia Negra. El resultado de su actuación fue la aparición entre sus consumidores de un coniunto de síntomas clínicos idénticos a los que se producen en la enfermedad de Parkinson.

 

Opioides cerebrales y su relación con los opiáceos

El conocimiento de la forma de actuación de los opiáceos ha sido enormemente facilitado por el descubrimiento de la existencia en el cerebro de péptidos opioides. Este hallazgo se produjo al observar el alto grado de estereoespecificidad que acompañaba a muchos de los efectos de los opiáceos sintetizados en el laboratorio. Se pensó que podrían actuar sobre receptores cerebrales específicos. Estos receptores fueron identificados en 1973, describiéndose posteriormente su distribución en el cerebro. El que aparecieran en areas implicadas en la integración de la información sobre el dolor, fue una confirmación del papel analgésico atribuido históricamente a los opiáceos (ver figura 3).

La presencia de estos receptores en el cerebro hizo pensar en la posible existencia de sustancias capaces de interaccionar con dichos receptores. Estas sospechas fueron corroboradas por el descubrimiento de la leu y la met-encefalinas, o endorfinas. Se trata de dos pentapéptidos que se diferencian unicamente en el aminoácido carboxilo terminal, que es el que da nombre a la correspondiente encefalina.

El posterior hallazgo de otras sustancias que cumplían las mismas propiedades hizo ampliar a todos ellos el calificativo de “endorfinas”. Se aplica por tanto el nombre de endorfina a algunas sustancias producidas por nuestro cuerpo, que dan lugar a efectos similares a los de los opiáceos. Posteriormente se describió la localización de estos péptidos en diversas regiones cerebrales así como que podían considerarse como neurotransmisores, dado que cumplían las condiciones exigidas para definir un neurotransmisor.

Los opioides endógenos pertenecen a tres familias procedentes de tres proteínas precursoras distintas: 1) la proopiomelanocortina, de la que derivan la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y la hormona estimulante de los melanoforos a (a-MSH), que es el precursor de la ß-endorfina; 2) la proencefalina es el precursor de met-encefalina y ieu-encefalina; 3) la prodinorfina/neoendorfina es el precursor de las dinorfinas A y B y de las neoendorfinas A y B. Estas tres familias de péptidos opioides están ampliamente distribuidos a lo largo del cerebro, teniendo cada una de ellas una localización específica dentro del sistema nervioso central. Se han descrito cuatro tipos de receptores para la actuación de los péptidos opioides, que se han denominado mu, kappa, sigma y delta. La ß-endorfina presenta una alta afinidad por los receptores mu y delta, la dinorfina por los kappa y las encefalinas por los delta.

El papel más conocido de los opioides es la modulación del dolor. Diversos estudios muestran que durante situaciones de estrés o cuando el organismo trata de eliminar el dolor corporal se produce un aumento de la liberación de encefalinas o de endorfinas.

 

 

Acción de los opiáceos sobre el organismo

Una hipótesis de trabajo para conocer cómo actúan los opiáceos sobre e organismo es la que supone que utilizan los receptores propios de los sistemas de opioides endógenos. La investigacion de estos últimos compuestos y de sus receptores podría aumentar el conocimiento de los mecanismos de actuación de los opiáceos y mejorar los métodos de tratamiento no sólo del dolor, los desordenes de memoria, las anormalidades del estado de ánimo y del apetito, sino también de aquellos otros relacionados con el fenómeno de la adicción a estas sustancias.

Los consumidores de opiáceos suelen indicar que la principal razón por la que utilizan estas drogas es la euforia que producen. Se describe esta euforia como una sensación intensa, orgásmica, que es seguida por un aislamiento del medio físico y psicológico que rodea al individuo y que le conduce a un estado de felicidad relajada. Pero al cabo de cierto tiempo se desarrolla tolerancia, y los consumidores necesitan cantidades crecientes para prevenir las reacciones de abstinencia y poder mantener su actividad diaria. Esta variación en los efectos de los opiáceos a lo largo de su consumo tiene una base biológica que está siendo elucidada en la actualidad. La exposicion a opiáceos produce importantes cambios biológicos que modificar la funcionalidad de los organismos afectados. Estos cambios empiezan a producirse poco después del inicio de su administración. Las alteraciones producidas en la funcionalidad normal del organismo son las que originan la de pendencia física que caracteriza a los opiáceos, y al muchas veces dramático síndrome de abstinencia que acompana a la retirada de la droga.

Los síntomas de la abstinencia son generalmente de naturaleza opuesta a los efectos agudos de la droga. Así, si se interrumpe bruscamente la ingestión crónica de morfina, los efectos que esta produce, como euforia, somnolencia y alivio del dolor, son sustituidos por otros que hacen que el adicto se vuelva hiperexcitable, emocionalmente deprimido e hipersensible a los estímulos dolorosos.

La adicción a los opiáceos parece ser el resultado de una serie de procesos tanto adaptativos como de aprendizaje, en los que aparecen implicados diversos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina. Estos procesos están relacionados con los mecanismos de reforzamiento positivo, que son facilitados por las propiedades de recompensa de los opiáceos, y con los mecanismos de reforzamiento negativo, que podrían ser la consecuencia de las propiedades aversivas de la abstinencia que aparecen en los sujetos dependientes.

 

Actuación de los opiáceos a nivel molecular

Desde un punto de vista molecular se sabe que la heroína se metaboliza a morfina en el organismo, mediante la hidrólisis de los dos acetilos que las diferencian entre sí. Esta última es responsable del mecanismo de adicción. La morfina es un agonista relativamente específico para los receptores mu, aunque también actué sobre los delta y kappa. Estos receptores pueden considerarse como los sitios inicialmente implicados en la adquisición y mantenimiento de la adicción a opiáceos, así como en las posteriores recaídas en su consumo.

La activación de estos receptores produce un aumento de la conductancía de potasio en la célula, lo que inhibe la liberación de los neurotransmisores y puede ser responsable de la mayor parte de los efectos producidos por la administración de los opiáceos. Además, hay receptores para otros neurotransmisores que están también acoplados a la apertura de canales para potasio (GABA-B, a2-adrenérgicos, M2 muscarínicos, receptores para somatostatina). El que varios neurotransmisores compartan un mismo sistema de canales de potasio podría justificar las acciones analgésicas de los agonistas para los receptores adrenérgicos a2 y de los análogos de somatostatina, así como su uso en el tratamiento de la abstinencia a opiáceos, de la que hablaremos posteriormente.

Como podemos ver en la figura 4, la actuación de los opiáceos, sobre los receptores mu produce una inhibición de la adenilato ciclasa. Esto conduce a la disminución de la concentración del AMPc y a la alteración de la actividad de diversas proteínas o de la capacidad de transcripción de algunos genes. Por ejemplo, tras la administración crónica de opiáceos disminuye la transcripción de varios de los genes que codifican los péptidos opioides, lo que disminuye la disponibilidad de dichos péptidos en las neuronas opioides, por lo que se altera la funcionalidad de estas neuronas.

Sin embargo, tras la prolongada administración de morfina, ya no se observa la disminución de los niveles de AMPc que ocurria en las primeras etapas de su consumo. Por ejemplo, en el locus cerúleo, tras la administración crónica de la droga, se produce un aumento en los niveles de la adenilato ciclasa, así como de las proteínas G a las que se acopla la anterior para la producción del AMPc. Sin embargo, este incremento no viene acompañado por el esperado aumento de los niveles de AMPc. Esta es una de las consecuencias de la aparición de tolerancia para los efectos de la droga y se debe a que los receptores mu están peor acoplados a las proteínas G tras el tratamiento crónico con morfina.

Cuando se provoca la abstinencia, administrando el antagonista opiáceo naloxona, se produce un extraordinario incremento en los niveles de AMPc. Se puede hipotetizar que la abstinencia eliminaría el desacoplamiento entre la adenilato ciclasa y la proteína G, con lo que al estar incrementada toda la maquinaria de transducción de senales se amplificaría mucho la respuesta, como indican los elevados niveles de AMPc que acompañan a la abstinencia.

Esto sería un ejemplo de la alteración molecular que se produce como respuesta homeostática ante la disminución de los niveles de AMPc producidos por la administración inicial de la droga, y que de un modo general habíamos considerado en el primer capítulo. Para conseguirlo se alteraría el acoplamiento entre los componentes de la respuesta, de modo que esta sería la misma que en condiciones normales, pero sin que el sistema de actuación se encontrara en las condiciones iniciales. La retirada de la droga dejaría al descubierto una maquinaria celular con una capacidad de respuesta mucho mayor que en condiciones normales y sin el freno que para su actuación representa la propia droga. En el caso de los opiáceos, la alteración de la actividad de la adenilato ciclasa da lugar a una respuesta magnificada, que puede estar relacionada con los dramáticos efectos asociados al síndrome de abstinencia.

Acción de los opiáceos sobre el sistema nervioso central

A pesar de su clasificación farmacológica como narcóticos, los opiáceos tienen propiedades psicoestimulantes. La euforia que produce su consumo es independiente de sus efectos analgésicos. En animales ejerce un efecto bifásico, inhibidor-estimulador, sobre el comportamiento motor espontáneo que depende de la dosis, especie animal, entorno y tiempo de exposición previa a la droga. La dopamina a través de la vía dopaminérgica al núcleo accumbens juega un papel destacado en relación con las propiedades estimulantes motoras de los opiaceos.

Al igual que otras drogas de abuso, los opiáceos actúan sobre el sistema de recompensa. Como se indicó en el capitulo anterior, el sistema opioide endógeno también forma parte de dicho sistema, por lo que los opiáceos pueden mimetizar los mecanismos naturales de la recompensa. Los opiáceos actuan sobre la vía dopaminérgica mesolímbica en el área tegmental ventral, produciéndose una liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En este área hay neuronas GABAérgicas con receptores mu cuya hiperpolarización disminuye la liberación de GABA sobre las neuronas dopaminérgicas, lo que contribuye a aumentar aún más la actividad de las células dopaminérgicas.

La dopamina podría estar implicada en los aspectos incentivos de la recompensa y, por tanto, en el mecanismo de reíorzamiento a la autoadministración de opiaceos. Una vez adquirido este hábito, su mantenimiento estaría relacionado no sólo con los aspectos incentivos, sino también con las propiedades consumatorias del estímulo opiaceo, que pueden ser independientes de dopamina. El comportamiento de búsqueda de droga es mantenido tanto por las propiedades reiorzadoras positivas, que producen una recompensa, como por las propiedades reforzadoras negativas, que son una consecuencia de la dependencia y que producen efectos aversivos. Estos últimos eiectos podrían estar relacionados con la reducción de la actividad dopaminérgica que se produce en el sistema mesolímbico en la abstinencia. Esto indica un estado de dependencia a nivel de la respuesta de estas neuronas. La búsyueda de los opiáceos se le hace entonces necesaria al drogadicto para recuperar una neurotransmisión dopaminérgica normal y eliminar la disioria que acompaña a la abstinencia.

Se conoce la existencia de claves ambientales que pueden influir en la adquisición del habito de autoadministración de opiáceos y en las posteriores recaídas en su consumo. Así, en estudios con animales se ha visto que un entorno determinado puede potenciar efectos locomotores estimulantes, incluso en ausencia de los opiáceos que normalmente producen estos efectos. Esta situación también se produce en humanos, y está asociada a una determinada habitación o lugar al igual que ocurre con otras drogas.

Por otro lado, es interesante resaltar el que otras drogas relacionadas o no con los opiáceos pueden proporcionar poderosos incentivos para el mantenimiento de la adicción a la heroína. Por ejemplo, la administración de morfina o de anfetaminas reestablece en las ratas la necesidad del consumo de heroína.

La repetida administración de los opiaceos puede conducir a tolerancia o a sensibilización, tanto de sus propiedades depresoras como de diversos efectos específicos como los analgésicos y los motores. La sensibilización comportamental parece estar relacionada con la activación en el area tegmental ventral de las neuronas dopaminérgicas.

Siempre se ha pensado que la adicción a los opiáceos, pasada una primera etapa de obtención de placer, era una consecuencia de la necesidad de reducir los aspectos adversos de la abstinencia (hiperalgesia, calambres gastrointestinales, dolor de musculos y de articulaciones, etc.). Sin embargo, se ha indicado recientemente que esta adicción podría estar relacionada con una dependencia psicológica, caracterizada por un estado de animo depresivo y disfórico, que sería contrarrestado por la administración de la droga.

 

Tratamientos farmacológicos

Entre los objetivos de este libro no se encuentra ver cuáles son los tratamientos farmacológicos de la drogadiccion. Sin embargo, hemos creído oportuno indicar en este capitulo algunos detalles de las estrategias seguidas en el caso de los opiáceos. Se trata de ilustrar la idea ya indicada anteriormente de que el adecuado conocimiento de las estructuras de las drogas y de sus mecanismos de actuación en el cerebro pueden darnos, la base teórica necesaria para preparar las estrategias de tratamiento mas idóneas.

Si el receptor mu parece ser el sitio primario de actuación de los opiáceos, el uso de determinados agonistas o antagonistas de dicho receptor podría contribuir a la desaparición de los efectos de la droga. En el tratamiento farmacológico de la adicción a opiáceos se han utilizado generalmente dos tipos de estrategias. La primera usa antagonistas como la naloxona. Esta sustancia, se utiliza normalmente en el tratamiento de la intoxicación aguda con opiáceos, dado que se une al receptor impidiendo la unión de estos, lo que evita los posteriores efectos tóxicos de su actuación. Cuando se usa durante el periodo de retirada de la droga, acelera la aparición de los síntomas de abstinencia, lo que resulta bastante desagradable para el paciente.

La segunda estrategia consiste en el uso de una terapia de mantenimiento con metadona. La metadona es un agonista opiáceo con menor grado de adicción y con una abstinencia menos severa. Una droga opiácea es sustituida por otra que, aunque no previene la adicción, mantiene al drogadicto en una situación socialmente más aceptable en la que, además, la droga no necesita ser inyectada, lo que elimina los problemas asociados a esta forma de administración. Otra estrategia mas reciente utiliza la buprenorfina. Este compuesto, administrado inicialmente a dosis bajas, actúa como agonista, ejerciendo una accion semejante a la de la metadona. Posteriormente, al usarse a dosis altas, actúa como antagonista, bloqueando la actuación de los opiáceos. Los efectos desagradables que acompañan al tratamiento con antagonistas son parcialmente mitigados por su actuación inicial como agonista.

Dado que el compuesto específico para el tratamiento de cada una de las drogas de abuso es difícil de encontrar, las investigaciones se encaminana la búsqueda de fármacos que contribuyan a paliar al menos los efectos desagradables que acompañan a la abstinencia a la droga. Por ejemplo, en el caso de los opiáceos se utiliza clonidina, que es un agonista adrenérgico a2. La figura 5 muestra el posible efecto de la clonidina en este tipo de tratamiento.

 

La posible explicación al uso de este compuesto está relacionada con el papel jugado por el locus cerúleo en la abstinencia a opiáceos. La liberación de noradrenalina por las neuronas procedentes de este núcleo es modulada por los opioides endogenos, que actúan sobre receptores situados en las neuronas noradrenérgicas. Los opiáceos actúan a través de esos receptores inhibiendo la liberación de noradrenalina. Esto aumenta la sensibilidad de los receptores postsinápticos para tratar de mantener el mismo nivel de actividad neuronal noradrenérgica. La interrupción en la administración de estos opiáceos debería recuperar la capacidad normal de liberación de noradrenalina. Pero como los opiaceos inhiben la síntesis de los opioides endógenos, estos últimos presentan una concentración disminuida, lo que impide la reducción de actividad noradrenérgica que tendría lugar en condiciones fisiológicas normales. La noradrenalina aparecera en cantidacles mas elevadas y actúa sobre un receptor que esta hipersensibilizado. Esto origina una elevación pronunciada de la actividad noradrenérgica, que podría ser la responsable de parte de los efectos producidos por la abstinencia. Al ser la clonidina un agonista de los receptores adrenérgicos presinapticos a2, su actuación inhibe la liberación de noradrenalina. El resultado es una disminución de la actividad noradrenérgica en las regiones donde proyectan las terminales procedentes del locus cerúleo, lo que disminuye las manifestaciones de la abstinencia relacionadas con este neurotransmisor. Sin embargo, la utilización de la clonidina en el síndrome de abstinencia a opiáceos en pacientes con dependencia a varias drogas debe hacersecon precaución. En estos pacientes la clonidina puede enmascarar algunas de las senales iniciales comunes a los de la abstinencia de los hipnóticos sedativos, como taquicardia, hipertensión, sudor y temblores, lo que podría producir la manifestación de síndromes psicóticos más graves. También la acción hipotensiva de la clonidina hace desaconsejable su uso en algunos casos.

 

4. Psicoestimulantes

 

Introducción

Se conoce con el nombre de psicoestimulantes un conjunto de sustancias que actúan modificando el estado de alerta del individuo. Su ingestión aviva el tono general del organismo y agiliza la capacidad de comprensión.  En esta propiedad se basa el uso de los estimulantes para aumentar el rendimiento intelectual y mantener activo el sentido de alerta en circunstancias en las que es necesario un intenso y/o prolongado esfuerzo mental o físico. Estos compuestos son usados por quienes aprovechan sus propiedades estimulantes para prevenir el sueño o la fatiga en periodos que requieren de una actividad sostenida, o por aquellos otros que quieren mejorar su capacidad atlética o mental.

También son utilizadas para elevar el estado de ánimo en circunstancias asociadas al aburrimiento o la depresión. Al finalizar los efectos de la droga, el adicto puede dormir largos periodos de tiempo y despertar deprimido y hambriento. Para curar esta depresión suele recurrir de nuevo a Los estimulantes. Esto puede conducir a ciclos de administración-retirada acompanada de depresión, que van aumentando la necesidad de administración de la droga.

Se consideran dentro de este grupo la cocaína, anfetamina, dextroanfetamina, metanietamina, metilfenidato, fenmetrazina, caieína, dietilpropion, fenfluramina, fentermina y clorfentermina.

Los efectos producidos por estos compuestos varían en función del estimulante utilizado, lo que indica la existencia de diferentes mecanismos de actuación en el cerebro para cada uno de ellos. Por ejemplo, la euforia producida por la cafeína es mucho menor que la debida a las anfetaminas o a la cocaína. Estas diferencias aparecen incluso entre sustancias que como la cocaína o las antetaminas ejercen efectos sobre el cerebro difícilmente discernibles entre sí. Aunque ambas elevan el estado de ánimo y quitan el apetito, se sabe que no tienen los mismos receptores cerebrales.

 

Uso y abuso de la cocaína

En este capitulo vamos a considerar la cocaína y las anfetaminas, mientras que la cafeína y las demás xantinas serán estudiadas en el capitulo dedicado a las drogas legales. La cocaína ha sido ampliamente consumida debido en parte a la idea de que no producía ninguno de los efectos adversos atribuidos a otras drogas de abuso. Se esta demostrando que esta idea es falsa, dados los problemas que van apareciendo entre sus consumidores y a que su gran poder adictógeno dificulta el abandono de su consumo;

Fue usada por los indios de América Central y de los Andes mucho antes de la creación del Imperio Inca. Los incas restringieron su consumo a la nobleza y al clero. Su uso facilita la realización del trabajo en las penosas condiciones inherentes a las grandes altitudes. Las hojas producen los mismos efectos mentales que la sustancia pura, pero su masticación da lugar a un paso enlentecido desde el estómago a la sangre, por lo que su entrada y actuación sobre el cerebro es mas paulatino y menos intenso que el producido por la inyección o inhalación de la cocaína extraída de las hojas y vendida en forma de polvo.

Los españoles, que la suministraban a los indios para incrementar su rendimiento en las minas, la trajeron a Europa en el siglo xvr. El neurólogo italiano Pedro Mantegazza publicó a mediados del siglo XlX un ensayo sobre la hoja de coca en el que indicaba alguna de las sensaciones que su consumo le habían producido, entre las que se encontraban la euforia general, el aumento de la fuerza muscular, un sentimiento de creciente agilidad, un suave fluir de las ideas, placidez y un delicioso estado de alerta.  Albert Nieman aisló la cocaína a mediados del siglo diecinueve. A fi-nales de dicho siglo se hizo famoso el denominado vino-Mariani, en el que la droga aparecía mezclada con vino, del que era destacable su delicioso sabor. La sustitución del vino por agua de soda dio lugar a la apari ción de la coca-cola. Descubiertos los efectos adictógenos de la coca, esta fue sustituida por cafeína. Es curioso señalar que al inspirarse su creador en las propiedades psicológico-medicinales atribuidas al vino-Mariani, la coca-cola fue inicialmente vendida (al igual que ocurría con dicho vino) no sólo como estimulante sino como un producto medicinal.

Dentro del campo de la medicina, Sigmund Freud recomendo el uso de la cocaína para el tratamiento de la histeria, la depresión, la hipocondría y los desórdenes digestivos. Al final del siglo pasado, Karl Koller descubrió sus propiedades de anestésico local y describió su uso en operaciones oftalmológicas, siendo el primer anestésico local utilizado eficazmente en diversas areas de la cirugía menor como la ocular y la dental. El éxito en el uso de la cocaína como anestésico dio lugar a una investigacion exhaustiva a la búsqueda de derivados o compuestos parecidos que mimetizaran o incluso mejoraran los efectos anestésicos evitando los adictivos. La procaína y sus derivados, que fueron introducidos en 1905, siguen siendo básicos para la anestesia local.

La combinación de heroína y cocaína («speedball») fue popular entre las fuerzas americanas durante la guerra de Corea. Esta combinación de un psicoestimulante con un opiáceo y en la que se mezclaban los efectos de ambas drogas ha seguido siendo popular posteriormente. También se toma la cocaína en forma de «base libre» («crack»). Este producto se obtiene por disolución en agua, cuyo pH se alcaliniza, extrayéndose con éter o cloroformo, que es evaporado posteriormente. El resultado es la base libre, que es más volátil. Su absorción por los pulmones es lo suficientemente rápida para conseguir una elevación de sus niveles en plasma similar a los obtenidos por su aplicación intravenosa.

Tanto la administración intravenosa de cocaína, como el uso del crack en cigarros son mas peligrosos para la salud que la inhalación nasal de la droga. La concentración máxima de cocaína en sangre aparece mucho antes que con los otros métodos de administración. El acortamiento del tiempo de comienzo de su actuación puede estar relacionado con el aumento de sus efectos nocivos.

 

Efectos producidos por la cocaína

Ahora se sabe que la cocaína es un fuerte adictógeno y que desarrolla dependencia. Sus síntomas más importantes se manifiestan en forma de alteraciones del estado de ánimo, por lo que se considera que su abstinencia es más psicológica que fisiológica. las manifestaciones asociadas a la abstinencia (hipersomnolencia, disforia, anergia y depresión) son me nos dramáticas que las asociadas a otras drogas como los opiáceos o el etanol, por lo que sus consumidores no se dan cuenta inicialmente de su dependencia a la droga. A dosis bajas aumenta la actividad locomotora, mientras que a otras más elevadas da lugar a comportamientos estereotipados. El uso de concentraciones aún más altas produce convulsiones y pueden conducir a la muerte.

La cocaína altera tanto los comportamientos condicionados como los no condicionados, y es un fuerte reforzador de su propio uso. Su acción sobre la neurotransmisión dopaminérgica es el determinante primario de sus efectos reforzadores. Esta acción se produce sobre las neuronas dopami-nérgicas procedentes del area tegmental ventral, que median las propiedades reforzadoras de las drogas de abuso. Se ha demostrado que la cocaína es una de las drogas con mayor capacidad de reforzamiento. Los primates y las ratas tienden a autoadministrarse la droga hasta quedar totalmente ago-tados. En humanos, se ha descrito que un adicto a la cocaína puede ilegar a inyectarse hasta veinticinco veces en un día. Los efectos secundarios que acompañan a su uso son psicosis, taquicardia, fallos cardiacos y el riesgo del SIDA, cuando se comparten las jeringuillas utilizadas para su inyección.  La repetida administración de cocaína desarrolla tolerancia y sensibilización. La sensibilizacion puede jugar un importante papel en los ataques de pánico, en la paranoia y en la letalidad inducidos por la administración de cocaína. La sensibilización puede depender de un entorno determinado, como se observa en experimentos realizados con ratas, en las que el aumento de actividad motora debida a la droga es más bajo cuando se les cambia el lugar donde se realiza la inyección. El desarrollo de tolerancia pue de jugar un importante papel en el progresivo aumento de las dosis que necesitan los adictos.

Junto con los opiáceos y el alcohol, la cocaína es la droga de abuso de la que más datos moleculares disponemos. Tras su inyección aguda parece inhibir la recaptación de catecolaminas y de serotonina. Su unión al trans-portador de dopamina produce un cambio conformacional en éste, que disminuye su afinidad por dopamina, con lo que disminuye su recaptación.  El aumento de dopamina en el espacio intersináptico produce diversos efectos como pueden ser la inhibición de la síntesis de dopamina o la inhibición de la liberación de neurotransmisores por parte de las células postsipnápticas en caudado, núcleo accumbens y corteza prefrontal medial.  La inhibición de la recaptación de serotonina en el rafe dorsal y de norepinefrina en el locus cerúleo pueden ser los responsables de la inhibición de la actividad neuronal que se produce en dichas áreas. El efecto de la cocaína sobre el transportador de norepinerrina puede contribuir a algunas de SUS acciones nocivas sobre el sistema cardiovascular, que incluso pueden Ilegar a ser letales.

El bloqueo del receptor de serotonina puede tener un efecto sobre las células dopaminérgicas del area tegmental ventral, dado que este area recibe neuronas serotoninérgicas procedentes de los núcleos de Rafe. El que estas acciones de la cocaína se realicen sobre varios transportadores de monoaminas puede explicar por qué los bloqueantes específicos del transporte de dopamina son incapaces de mimetizar todos los efectos producidos por esta droga.

Los cambios producidos en la dinámica de la neurotransmisión dopaminérgica tras la administración de cocaína se producen tanto en la vía mesolímbica como en la negro-estriatal. La alteración de esta segunda vía estaría relacionada con los efectos motores observados tras su administración, mientras que la de la primera lo estaría con sus efectos reíorzadores. El resultado parece ser una disminución en la neurotransmisión dopaminérgica, cuyo origen podría radicar en la pérdida de sensibilidad que se produce en los autorreceptores que regulan la actividad presináptica. La alteración de la funcionalidad de estos receptores dopaminérgicos podría estar relacionada con el desarrollo de tolerancia.

Los efectos tóxicos producidos por la administración crónica de cocaína, pueden involucrar la participación de aminoácidos excitatorios como el glutámico. Se ha visto que un subtipo de receptor para glutamato, de-nominado N-metil-D-aspartato (NMDA), puede modular la actuación de la dopamina, así como estar implicado en el desarrollo de tolerancia. Otros estudios apuntan a que la serotonina pueda contribuir a un efecto aversivo de la cocaína, que limite su autoadministración, con lo que diversos agonistas o antagonistas serotoninérgicos podrían participar en la eliminación de la adicción a cocaína.

 

Anfetaminas

Las anfetaminas pertenecen al grupo de las denominadas «drogas de diseño», dado que se sintetizan en el laboratorio. Fueron obtenidas durante la búsqueda de compuestos parecidos a la adrenalina. Esta hormona, que es secretada por las glandulas suprarrenales en situaciones de estres o de tensión, actúa como un dilatador bronquial, lo que permite una respiración más rapida y profunda.

Sin embargo, su uso como remedio contra el asma no tuvo éxito, dada su rápida degradación en el estómago e intestino, así como su baja absorción en sangre. Por este motivo la investigacion se reorientó a la búsqueda de derivados más estables y fácilmente absorbibles.  Un compuesto con estas características, la efedrina, fue aislado de la planta china del desierto Ma Huang (Ephedra vulgaris) durante la búsqueda de sustancias que sirvieran para el tratamiento del asma. Posteriormente se sintetizó un análogo de la efedrina, el d,l-fenil-isopropilamina, al que se denominó anfetamina o benzadrina. Su isómero dextrógiro, dextroanfetamina, fue probado en clínica en 1930. La anfetamina preparada en for-ma volátil fue muy vendida para los asmáticos a finales de los treinta y durante los cuarenta. Al poder comprarse sin receta, fue muy utilizada como droga recreacional. A finales de los años treinta se popularizó entre los es tudiantes americanos para la preparación de sus exámenes. Fue muy usada en la segunda guerra mundial tanto por los alemanes y japoneses como por los aliados.

Es muy conocida la adicción anfetamínica que se produjo en Japón durante la posguerra, debido al anuncio y venta masiva de los excedentes de anfetaminas producidas durante la segunda guerra mundial. También lo es la erradicación de su consumo tras las medidas tanto penales como de concienciación llevadas a cabo entre la población japonesa.  A finales de los sesenta se extendió su uso en la ciudad de San Francisco entre grupos hippies, siendo a veces combinado con LSD para aumentar los efectos placenteros conseguidos con este último. En lugar de ingerirlo oralmente se lo inyectaron intravenosamente, lo que aunque proporcionaba un inicio más rápido de la euforia, daba lugar a una rápida y profunda caída en la depresión. La tolerancia se alcanzaba mucho más rápidamente, lo que les llevaba a ingerir dosis cada vez mayores, con lo que se agravaba aun más el cuadro clínico.

El «hielo» (“Ice”) se ha considerado como la droga de los noventa.  Es una forma pura de clorhidrato de (+) metanfetamina, y es muy peligroso debido a su pureza y a que puede ser inhalado. Por vía nasal, la droga causa un efecto similar al de una dosis intravenosa y los efectos son mucho más intensos que cuando es ingerida por vía oral. Esta ruta de autoadministración permite una rápida absorción en sangre, desde donde pasa rápidamente al cerebro, evitando su paso por órganos que como el hígado reducirían la proporción enviada al cerebro. El mecanismo de actuación difiere del de la cocaína, pero el efecto estimulante es muy parecido.

Efectos de las anfetaminas

Los síntomas clínicos producidos por la administración de las anfetaminas son bastante similares a los asociados a la cocaína. Sin embargo, la duración de su acción es más larga, aunque produce rápidamente tolerancia.  Los principales efectos mentales que ambas provocan son el estado de alerta y la euforia, la supresión del apetito y spicosis. Inmunizan temporalmente contra la fatiga y dotan al sujeto de una resistencia física y mental muy superior a la normal.

Cuando su uso es crónico, y debido a la tolerancia, el progresivo aumento en las dosis de anfetaminas puede dar lugar a una psicosis anfetamínica con síntomas muy parecidos a los de una esquizofrenia paranoide aguda. Se caracteriza por alucinaciones auditivas, a diferencia de los pacientes que presentan psicosis por intoxicación organica (p.e., el alcoho-lismo) que tienen alucinaciones visuales. Los que padecen delirium tremens ven vívidas y espantosas imágenes, extranos y fugaces animales o absurdas formas geométricas.

Las concentraciones muy elevadas tanto de anfetaminas como de cocaína causan la muerte por supresión de la íunción cardiaca o de la función respiratoria.

La acción de las anfetaminas sobre el sistema de recompensa cerebral se ha asociado a su capacidad de actuación sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico. Se produce una liberación de dopamina en el núcleo accumbens, que contribuye a la propiedad de reforzamiento asociado al consumo de estas drogas.

Las anfetaminas exhiben un amplio rango de actividades farmacológicas, la más importante de las cuales está relacionada con las catecolaminas. Anfetamina y metanfetamina son sustratos para los transportadores de catecolaminas, que las introducen al interior de la neurona. Una vez allí, inhiben el almacenamiento en vesículas de las catecolaminas y su degradación por la MAO, aumentando los niveles citoplásmicos del neurotransmisor. Este es liberado al espacio intersináptico, donde activa el receptor postsináptico. El efecto neto de estas acciones es aumentar la actividad de las neuronas catecolaminérgicas.

La actuación de las anfetaminas es estereoespecífica; el enantiómero (+) es entre dos y cinco veces más potente que el enantiómero (-). La deplección de las catecolaminas de su terminal o la disminución de los receptores postsinápticos pueden ser el origen de la depresión que a veces aparece en los consumidores tras el uso repetido de la droga.

Las anfetaminas también alteran la actividad neuronal serotoninérgica.  La acción de estas drogas sobre cada una de estas vías neuronales parece modular diferentes aspectos comportamentales. Así, la deplección de las catecolaminas o la destrucción de las rutas catecolaminérgicas bloquea tanto los comportamientos estereotipados como la hiperactividad en el animal.  Sin embargo, cuando la deplección se realiza selectivamente sobre la norepinefrina, se reduce la actividad motora, pero no se previene la aparición de comportamientos estereotipados.

Su actuación sobre la liberación de catecolaminas va a incidir tanto sobre el sistema nervioso central como sobre el periférico. En este último, la noradrenalina es el neurotransmisor del sistema nervioso simpatico, cuya estimulación inicia una serie de sucesos de preparación para una emergencia, como por ejemplo la denominada «respuesta de lucha o de escape». Esta respuesta incluye procesos como la broncodilatación o el incremento de la función cardiaca y de la presión sanguínea. En el sistema nervioso central la dopamina está asociada con el humor, excitación, movimientos motores y regulación del apetito.

La repetida exposición a altas dosis de anfetaminas puede producir neurotoxicidad. La toxicidad se asocia con la masiva liberación de dopaminal pero no se conoce bien el mecanismo. Una hipótesis es que la dopamina liberada se oxida a un metabolito tóxico como la ó-hidroxi-dopamina, que destruiría la terminal sináptica. El mecanismo de toxicidad puede ser más complejo e implicar la participación de aminoácidos excitatorios como el glutamato. Cuando hablemos de las drogas alucinógenas trataremos de explicar con más detalle este mecanismo de degradación neuronal.  Dada su alta lipofilicidad, las anfetaminas penetran rápidamente en el cerebro, actuando en un plazo de segundos cuando la administración es intravenosa. Su mecanismo de degradación difiere marcadamente del de la cocaína. La cocaína es un diéster que es rápidamente hidrolizado en el plasma, por lo que su vida media es corta. Por el contrario, una importante proporción de las anfetaminas es eliminada sin modificarse. El resto es metabolizado por enzimas cuya distribución y actividad son mucho más limitadas, por lo que su vida media es más larga que la de la cocaína.  Dada su alta vida media, la repetida administración de dosis altas produce una sustancial acumulacion de la droga. Entre los metabolitos activos de anfetamina y metanfetamina se incluyen los derivados de eiedrina. El me tabolismo de la metanfetamina genera p-hidroximetabolitos que son farmacológicamente activos y se acumulan después de varias tomas sucesivas de altas dosis.

 

La larga duración de la presencia de las anfetaminas en el cuerpo aumenta los problemas médicos asociados a estas drogas. Por ejemplo, a causa de los elevados periodos de exposicion los ninos nacidos de adictos a la metanfetamina presentan importantes problemas de desarrollo. Además de los problemas que aparecen en el nacimiento, muestran posteriormente problemas de tipo neurológico y social.

 

 

5. Alucinogenos clásicos, anfetaminas metiladas y cannabis

 

Introducción

Los alucinógenos han sido usados por los seres humanos desde hace mucho tiempo y se han asociado a culturas muy diferentes. Estos compuestos han sido obtenidos a partir de muy diversos tipos de sustancias naturales que van desde la planta del cáñamo, denominada cannabis sativa y que ha sido utilizada en países tan diferentes entre sí como China, India o Italia hasta hongos como amanita muscaria en Europa o psilocybe mexicana en México. De la planta del cáñamo se obtienen los cannabinoides y del cactus del peyote se obtenía la mescalina en las culturas precolombinas. Est; sustancia fue empleada durante siglos en las ceremonias religiosas de los indios meiicanos, y ha perdurado hasta nuestros días en sus ritos religiosos Entre los alucinógenos y las anfetaminas metiladas se encuentran la die tilamida del ácido lisérgico (LSD), psilocibina, dimetil triptamina (DMT), die· tiltriptamina (DET), mescalina, 2,5 dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM o STP metilen dioxianietamina (MDA)y metilen dioximetanfetamina (MDMA). En tre los compuestos relacionados con el cannabis estan la marihuana, el hachís y el tetrahidrocannabinol.

El síndrome clínico producido por los alucinógenos clásicos como el LSD y la mescalina incluyen síntomas perceptuales, somáticos y psicológicos. Se producen alteraciones de la percepción sensorial, del sentido de tiempo y del espacio, y del sentido del yo. Los síntomas son bastante variables y vienen incluidos por la predisposición personal de cada individuo. Hay una disminución de los patrones lógicos del pensamiento y una tendencia a conclusiones ilógicas, pero que al consumidor le parecen normales.

También se producen alteraciones del estado de ánimo, dificultad en la ex

presión de los pensamientos, distorsión del sentido del tiempo, sensaciones parecidas a pesadillas y alucinaciones visuales. Puede haber también experiencias desagradables, imágenes terroríficas o inquietantes e incluso pensamientos paranoicos. Además, hay una pérdida del control de la coordinación motora, de las emociones o de la función intelectual que pueden llevar a situaciones que van de la confusión a la cólera o al pánico.  Las alteraciones provocadas por estas sustancias afectan la consciencia de quienes las toman, distorsionando las percepciones recibidas por el sujeto. Sin embargo, existen sutiles diferencias entre los efectos de las diferentes sustancias psicodélicas. Por ejemplo, la mescalina proporciona una experiencia visual más sensible, mientras que el LSD produce un efecto más pronunciado sobre el sentido del propio yo.

Uno de los más increíbles cambios perceptuales producidos por las drogas psicodélicas recibe el nombre de sinestesia. Consiste en una transmutación de las sensaciones, con lo que las percibidas por el tacto pueden experimentarse como sonido, las sonoras como visión y así sucesivamente. Quizá el mayor peligro de las drogas psicodélicas es que pueden iniciar una enfermedad mental de larga duración. Algunos individuos presentan graves depresiones psicóticas, que pueden llegar a ser irreversibles, otros presentan síntomas esquizofrénicos, que aparecen a veces tras una sola ingesta. A otros el terror y la confusión mental producidos les empuja al suicidio.

 

Principales componentes de este grupo

La psilocibina y la psilocina fueron aisladas del psilocybe mexicana por Hoffmann. La primera es el derivado fosforilado de la segunda. El grupo fosfato se pierde rápidamente por deiosforilación en el organismo, por lo que la psilocina es la responsable última de los efectos psicoactivos de estas drogas. La elucidación estructural de estos compuestos permitió comprobar su relación estructural con serotonina. Sus eíectos son muy parecidos a los del LSD.

El LSD fue sintetizado en 1938 por HoCmann, modificando química-mente el ácido lisérgico obtenido a partir del cornezueio de centeno. Des-pués de diversos intentos de utiliración terapéutica se hizo famoso por su amplia utilización con fines recreativos durante los años sesenta. Pronto aparecieron datos sobre las reacciones trágicamente adversas de su consumo.  Muchos individuos se suicidaron a causa de las engañosas ideas e ilusionantes percepciones provocadas por la droga. En algunos casos producia esquizofrenia. Una proporción significativa de sus consumidores crónicos presentaban un deterioro, al parecer irreversible, de sus procesos mentales.  La mescalina fue aislada del peyote y presentó una estructura parecida a la de la dopamina. Alguno de los síntomas que acompañan a su con-sumo son parecidos a los producidos por el LSD, mientras que otros se asemejan mas a los de cocaína o anietaminas. La mescalina es el prototipo de las denominadas feniletilaminas metiladas. Estos compuestos empezaron a ser sintetizados a principios de este siglo. Su diseño y síntesis se fue incrementando progresivamente ante la existencia de un mercado creciente. El objetivo era la producción de un alucinógeno estimulante que produjera un síndrome con una mezcla de los síntomas de los alucinogenos clásicos y de las anfetaminas, basándose en la posibilidad de variar las propiedades del compuesto obtenido, al sustituir determinados radicales químicos por otros. Si se hubiera tratado de sustancias legales el anuncio para su venta podría haber sido el de « PLACERES AL GUSTO DEL CONSUMIDOR».  Estos derivados de las anfetaminas, junto con los de los opiaceos, se de-nominan «drogas de diseño». Ya se habló en el capítulo de los opiaceos sobre los derivados del Fentanyl, que son un ejemplo de derivados metilados de opiáceos. los derivados de las anfetaminas son productos de facil diseño y de baio coste. Pequeñas alteraciones en la fórmula original permiten a los traficantes evitar la inclusión de estos productos en las listas prohibidas. Es-tas drogas actúan como estimulantes del sistema nervioso central provocando eiectos euiorizantes.

Provocan hiperactividad intelectual, acompañada posteriormente de de-sorientación y en ocasiones de cuadros de delirio. También se sufren trastornos del humor que van desde la euforia a la depresión, pasando por la ansiedad, así como seudopercepciones ópticas (luces, brillos, resplandores), auditivas (ruidos, sonidos, músicas)o corporales.

Sus consumidores las consideran inocuas, y al ingerirse por vía oral,se evita la necesidad de su inyección. Cuando se deian de consumir produ-cen eiectos depresivos y psíquicos. Su consumo prolongado puede origi-nar psicosis o brotes esquizoirenicos.

En el década de los 60 se sintetizaron en California dos anfetaminas metiladas, conocidas como DOM y MDA. El DOM, adquirió notoriedad a finales de los sesenta por su rápida difusión en San Francisco y los “malos viajes» asociados a su prolongado consumo. El MDA se conoce también como «amor», «droga del amor», «droga suave de América,, o “Acid House”. Más recientemente se ha sintetizado el MDMA, también Ilamado «extasis XTC MADAM o ADAN y el bromo-DMA Otras drogas de este grupo son: el MDEA, conocido como «Eva», «Mujer», «Medea» o «Anfe tamina Palma de Mallorca»; el PMA, conocido como «Death», “ Droga de la muerte» o «Muerte». El mas potente y peligroso del grupo es el «Eufo-ria», «Rhapsody», «Spectrum», «Night», «City»o «Country».  El MDMA es una de las drogas ilegales con mayor incremento de popularidad en los ultimos años. Ha sido considerada entre sus consumidores respecto a las consecuencias de su uso como muy inocua, aunque esta idea no es exacta a la vista de las evidencias tanto clínicas como neuroquímicas que están obteniéndose en la actualidad.

El MDMA fue patentado en 1914 para ser usado en la supresión del apetito, pero no llegó a comercializarse. En los setenta fue utilizado en pequeña escala por los psiquiatras para facilitar la psicoterapia al suponer que rom-pía las barreras con sus pacientes. Sin embargo, su uso se extendió y se hizo popular como droga recreativa. Fue prohibido en Estados Unidos y en el Reino Unido a mediados de los ochenta por su potencial de abuso, la ausencia de aplicaciones terapéuticas y la posibilidad de que pudiera causar neurotoxicidad.

Produce una mezcla de efectos estimulantes parecidos a los originados por la anfetamina y por los alucinógenos. Sus consumidores muestran un incremento de la actividad, una elevación del estado de ánimo y alteraciones en la percepción. En algunos casos puede producir efectos secundarios adversos como hipertermia, deshidratación, alteraciones de la función cardiovascular, arritmia e hipertensión. Se producen varios casos anuales de muerte a consecuencia de su ingesta, debido a la elevación de la temperatura y la deshidratación, que producen hemorragia y coagulación intravascular.

 

Mecanismos de actuación

La toxicidad aguda o crónica producida por los alucinógenos o por las anfetaminas metiladas, no es aún bien conocida. Se ha propuesto que los alucinógenos clásicos actúan sobre las neuronas serotoninérgicas. Por ejemplo, el LSD inhibe la liberación de serotonina al unirse a los receptores presinápticos de este receptor. La consiguiente inhibición de la actividad se rotoninérgica produce la desinhibición de otras rutas bajo su control. El que la serotonina esté implicada en el control de las sensaciones, el sueño, la atención y el estado de ánimo, podría explicar la acción del LSD y los otros alucinógenos sobre estas críticas funciones cerebrales. También se ha descrito que el LSD y las anfetaminas metiladas actúan sobre las neuronas dopaminérgicas.

Desde un punto de vista químico todas las drogas psicodélicas más importantes guardan un estrecho parecido con los neurotransmisores serotonina, norepinefrina o dopamina. Dos de los anillos del LSD son idénticos al anillo de indol de la serotonina, y la cadena lateral de esta última es idéntica a otra parte del LSD. La estructura de la mescalina se parece más a la de norepinefrina o a la de dopamina. Psilocina, psilocibina y dimetilitriptamina son muy parecidas a la serotonina.

Como ejemplo del mecanismo de actuación de estos compuestos vamos a describir el del MDMA, dado que disponemos de muchos datos sobre cómo altera la funcionalidad cerebral. Actúa como agonista indirecto de serotonina, facilitando su liberación e inhibiendo su recaptación, lo que aumenta la presencia del neurotransmisor en dicho espacio intersináptico.  Modula la acción de la serotonina liberada al unirse a los receptores serotoninérgicos 5HT2, que parecen ser de gran importancia para la actuación de las drogas alucinógenas clásicas como el LSD. Su unión a receptores adrenérgicos a2, puede estar relacionada con algunos de los eiectos cardiovasculares atribuidos a la droga.

El MDMA inhibe la liberación de dopamina en las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal, de una forma indirecta a través de la liberación local de serotonina. Este efecto podría estar relacionado con los efectos estimulantes asociados al MDMA.

Aunque no está claro si el MDMA es adictivo, la deplección de los almacenes de serotonina puede conducir a depresión y anhedonia, y estos sentimientos pueden aumentar su consumo. No se conocen las consecuencias a largo plazo de su uso, pero existen diversos estudios con animales que podrían relacionarse con las alteraciones comportamentales observadas en sus consumidores. Se ha visto una degeneración de algunas neuronas serotoninergicas en roedores y en primates no humanos después de su administración prolongada. El mecanismo propuesto para explicar cómo puede el MDMA alterar las terminales serotoninérgicas podría ser similar al que ha sido postulado para la destrucción de las terminales dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson y que en la forma postulada por M. Rattray aparece recogida en la figura 6.

El MDMA se metaboliza a una estructura quinoide (el aducto con glutacion de dihidroximetanfetamina) que puede entrar en las células nerviosas. Diversos procesos redox en los que participa este metabolito pueden producir radicales libres de oxígeno, que inactivarían la triptóíano hidroxilasa y causarían daños a los componentes proteicos y lipídicos de la terminal presináptica.

La unión del MDMA a los receptores serotoninérgicos 5HT2 podría incrementar la concentración de calcio citoplasmático, que entre otras acciones podría incluir proteolisis y estrés osmótico, que también contribuirían a la degeneración celular. Esta pérdida neuronal junto con la disminución de los niveles de serotonina pueden ser responsables de la aparición de enfermedades neurosiquiátricas a largo plazo, un ejemplo de las cuales podrían ser los casos recientemente descritos entre sus consumidores de psicosis paranoide crónica.

 

 

Cannabinoides

Cannabis es el nombre que se da a los compuestos psicoactivos extraidos de la planta del cánamo cannabis sativa. La marihuana es una de las drogas psicoactivas más utilizadas en el mundo ocupando el cuarto lugar, detrás de cafeína, nicotina y alcohol. Aparece descrita en los antiguos textos indios, asirios y chinos, habiendo sido utilizada también por los griegos y los judíos.  El cannabis produce efectos psicoactivos que dependen de la concentración de las sustancias farmacológicamente activas que contenga, principalmente el tetrahidrocannabinol. La marihuana es el término con el que se conoce a una preparación relativamente débil de cannabis, mientras que el término hachís se refiere a una preparación más fuerte, al tener una mayor proporción de tetrahidrocannabinol.

Tras la exposición aguda a estos compuestos se describe una secuencia bifásica de estimulación inicial y euforia seguida de sedación y tranquilidad.  Aparecen, entre otras alteraciones, distorsión del sentido del tiempo, vérti-go o aumento del apetito. Puede producir, como los alucinógenos y las anfetaminas metilaclas, reacciones de pánico. Las reacciones adversas del cannabis incluyen, ansiedad, miedo y un sentido de impotencia y perdida de control. Las desilusiones incluyen pensamientos paranoides, confusión, despersonalización, amnesia temporal, labilidad emocional. Altos niveles de intoxicación pueden producir alucinaciones. Estas reacciones adversas son menos frecuentes que las correspondientes a LSD, mescalina y psilocibina. También existen algunas evidencias de alteraciones pulmonares y de los sistemas inmune y reproductor.

No se dispone de muchos datos sobre los mecanismos neuroquímicos de actuación del tetrahidrocannabinol. Pueden estar implicadas las indolaminas y las catecolaminas. Los cannabinoides disminuyen ligeramente la concentración de norepinefrina y su metabolismo en cerebro y aumentan la de serotonina, mientras que disminuyen la de sus metabolitos. Las alteraciones producidas sobre serotonina son similares a las producidas por LSD y otros alucinógenos, lo que sugiere un modo de acción común. Interfiere con la actividad de la acetilcolina en estructuras límbicas e hipocampales, lo que puede estar relacionado con los efectos del cannabis sobre la memoria y la capacidad de concentración.

Se ha visto en ratas que el tetrahidrocannabinol aumenta la autoestimulación eléctrica intracraneal en el haz prosencefálico medial, y también aumenta el eflujo presináptico basal de dopamina en núcleo acumbens y en corteza prefrontal. Esto indicaría su actuación sobre el sistema de recompensa cerebral como reforzador positivo. Sin embargo, estos resultados no son todavía extrapolables a humanos porque esta prohibido.

Aunque se ha demostrado tolerancia tanto en animales como en humanos, esta desaparece rápidamente. La dependencia física es muy débil, y similar en muchos aspectos a la producida por dosis bajas de hipnóticos-sedativos. Los síntomas de abstinencia incluyen desasosiego, irritabilidad, agitación, insomnio y alteraciones en el encefalograma obtenido al dormir.  Se han descrito algunos efectos sutiles sobre el desarrollo, como son la reducción del peso o de la altura al nacer, así como anormalidades en el sistema nervioso central. Los consumidores habituales parecen desarrollar un síndrome amotivacional, caracterirado por pasividad, disminución de la motivación y preocupación. No existen evidencias de que produzca un daño cerebral orgánico permanente, pero alteraciones preexistentes de la persorialidad, factores sociales y el uso de otras drogas, unido al uso regular de cannabis podría causar algunos cambios en la personalidad, particularmente durante el periodo formativo que representa la adolescencia.

 

Posibles cannabinoides endógenos y sus receptores

A nivel molecular se ha visto que el tetrahidrocannabinol actúa sobre un receptor cerebral inhibiendo la adenilato ciclasa. Al desarrollarse la tolerancia, el tetrahidrocannabinol ya no es capaz de producir el mismo grado de inhibición que en condiciones normales. Se produce una desensibilización del receptor que es tiempo y dosis dependiente.

La síntesis de análogos del tetrahidrocannabinol ha jugado un papel crítico en la caracterización y clonaje de este receptor para cannabinoides. El receptor presenta una distribución heterogénea en el cerebro. La máxima densidad aparece en los ganglios basales, hipocampo y cerebelo, siguiéndoles en importancia la corteza cerebral y el estriado. Esta distribución podría estar relacionada con alguno de los efectos de la marihuana. Su presencia en hipocampo y corteza lo estaría con el desacoplamiento cognitivo, en los ganglios basales y el cerebelo con la ataxia, e incluso la falta de receptores en el tronco cerebral podría estarlo con la baja toxicidad de esta droga.

Se ha publicado recientemente el aislamiento en cerebro y la caracterización de una sustancia que podría actuar como un cannabinoide endógeno. Esta sustancia se une a los receptores para cannabinoides antes descritos. Se ha denominado “anandamida” que deriva de la palabra sánscrita «ananda» (que significa en ese idioma felicidad, arrohamiento o embeleso). Este nombre deriva de las funciones que esta sustancia podría tener en el organismo. Se trata de una amida de la etanolamina con el ácido araquidónico. Este tipo de amidas de acidos grasos están emperando a ser descritas en otros casos del metabolismo de los mamíferos y podrían jugar un papel biológico aún no conocido.

El disponer de más datos sobre este receptor, así como de las sustancias endógenas que lo utilizan, puede conducir a un mejor conocimiento sobre el abuso de marihuana en humanos y proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de su adicción.

 

 

 

6. Tranquilizantes

 

Introducción

El miedo, al igual que el dolor ha sido de gran valor para la supervivencia de los seres vivos, porque advierte al organismo acerca del peligro. La ansiedad es un inquietante sentimiento de inseguridad que aparece en diversas situaciones a lo largo de la vida. En algunas personas se manifiesta de forma excesiva y permanente, lo que puede producir estados de angustia emocional incapacitante. Ello origina alteraciones en el comportamiento y puede incluso conducir a una severa depresión. Esta fuerte ansiedad puede considerarse como una enfermedad, pudiendo tener un origen genético.  Recibe el nombre de tranquilizantes un conjunto de sustancias que son Utilizadas para aliviar la ansiedad. Sus principales representantes son los barbitúricos y las benzodiacepinas. Todos ellos han sido producidos en el laboratorio. Los primeros que se sintetizaron fueron los barbitúricos. El hidrato de cloral fue usado como hipnótico en clínica en 1869. El barbital (veronal) lo fue en 1903, y el fenobarbital en 1912. En 1930 se sintetizaron el pentobarbital y el secobarbital, que son muy utilizados como medicamentos inductores de sueño y son los dos barbitúricos más comúnmente usados como drogas de abuso.

Su actuación parece producirse inhibiendo determinados aspectos de la actividad cerebral en los que participa el neurotransmisor GABA. Esto proporciona una base molecular para tratar de explicar los efectos seda tivos, anticonvulsivantes y relajantes de estos compuestos. Sin embargo, a dosis más altas producen una depresión de centros vitales, como por ejemplo los que regulan los reflejos cardiovasculares y respiratorios. La sobre dosis puede conducir a un estado de coma o incluso a la muerte. Las concentraciones letales de estas sustancias no se diferencian excesivamente de las utilizadas para producir sueño, por lo que son usadas por algunos  suicidas.

Los barbitúricos son sedantes cuyas acciones se parecen en parte a la del alcohol, que es también considerado como un sedante. Los hay de acción rapida que se emplean para dormir y de acción lenta que se usan en el tratamiento de la ansiedad. Desde hace tiempo se sabe que son adictivos, de ahí que no se administren a los pacientes para su uso continuado sino sólo en cortos periodos de tiempo para resolver problemas concreto de agotamiento o crisis.

Su repetida administración puede dar lugar a la aparición de aturdimiento, confusión, desorientación e incluso alteraciones psicóticas. Producen rápidamente tolerancia, dado que inducen la actuación de enzimas hepaticas, que los metabolizan principalmente por oxidación a productos que son más solubles en agua, por lo que son fácilmente eliminados en la orina. Otro mecanismo de tolerancia es producido por la adaptación neuronal al suministro crónico de la droga.

Los barbitúricos desarrollan tolerancia cruzada al alcohol, a los anestésicos gaseosos y a otros agentes sedantes, entre los que se incluyen las benzodiacepinas. Producen una dependencia psicológica que se manifiesta er un «comportamiento de búsqueda de droga» que lleva a los consumidores a un peregrinaje por diferentes consultas cuando el médico que les trataba anteriormente debia de recetárselos.

La retirada abrupta del consumo de barbitúricos, tras su ingesta en dosis altas, puede producir convulsiones y delirio. Los síntomas de la abstinencia son ansiedad, inquietud, agitación, temblor, calambres musculares, naúseas y vómitos, hipotensión ortostatica, insomnio, pérdida de peso y a veces convulsiones.

 

Benzodiacepinas

Los compuestos mas ampliamente usados para combatir la ansiedad son las benzodiacepinas. La primera en comercializarse a finales de los cincuenta fue la 1,4 benzocliacepina-clordiazepóxido (librium). Posteriormente se han sintetizado varios cientos de derivados de las benzodiacepinas que han sido ampliamente utilizadas por sus propiedades ansiolíticas, inductoras de sueno, anticonvulsionantes y de relajantes musculares. El diazepam (valium es la sustancia mas utilizada en el mundo, después del alcohol, para combatir la ansiedad. Aunque tanto el librium como el valium alivian la ansiedad, también provocan somnolencia. Sin embargo, los pacientes se hacen tolerantes a este efecto en un plazo de pocas semanas. Las benzodiacepinas hacen desaparecer la inquietud, el miedo y los síntomas físicos asociados a la ansiedad. Los pacientes se sienten más relajados y duermen mejor. Suelen producir cansancio, aturdimiento y un profundo sentimiento de indiferencia, que puede ser minimizado al modificar la dosis utilizada. Cuando se ingieren a altas dosis se parecen a los barbitúricos en su acción desacoplante de los aspectos psicomotores y de las funciones mentales superiores. Entre sus consumidores suele producirse una depresión severa. La intoxicación débil o moderada se parece a la producida por alcohol. Las series de nuevos compuestos que están siendo sintetizados para actuar sobre el receptor de benzodiacepinas, podrían ser antagonistas clínicos en el tratamiento de la tolerancia al alcohol así como de la toxicidad producida por las benzodiacepinas.

A diferencia de lo reseñado para los barbitúricos las dosis de benzoiacepinas normalmente utilizadas no son letales. Sin embargo, estos compuestos pueden llegar a ser peligrosos dado que potencian los efectos depresivos del alcohol y de los barbitúricos. Por este motivo la combinación de estas sustancias puede ser letal, como lo demuestran los diversos casos escritos de fallecimiento tras su consumo.

Las benzodiacepinas, al igual que las demás drogas de este grupo, originan dependencia tanto física como psíquica. La física da lugar a los síntomas de la abstinencia que generalmente retrasan su aparición después de dejar de consumirlas. Esto se debe a la larga vida de sus metabolitos, que prolongan por tanto sus efectos sobre el organismo. La dependencia psíquica se parece a la producida por los barbitúricos y también conduce a la repetición de su administración, pero no de una manera tan insistente como ocurría con estos últimos. Por tanto la conducta de búsqueda de droga” es mucho más suave que la que se produce para los barbitúricos.  Entre las manifestaciones más frecuentes del síndrome de abstinencia se incluyen: insomnio, ansiedad, sudoración, anorexia, nauseas, vómitos, debilidad muscular, hipotensión postural y temblores que empeoran con la ansiedad. En algunos casos aparecen convulsiones, Fiebre y psicosis. Esta psicosis no se distingue prácticamente de la que acompaña al síndrome de abstinencia al alcohol y que se conoce como delirium tremens.  En cuanto a su uso como drogas de adicción, un primer grupo de consumidores los toman para combatir la ansiedad o las alteraciones del sueño. La tolerancia desarrollada por su uso diario hace que se aumenten las dosis, lo que conduce al desarrollo de dependencia física. Un segundo grupo lo forman adolescentes que los usan para obtener una intoxicación parecida a la del alcohol. Un tercer grupo los usa para contrarrestar los efectos de la cocaína o de las anfetaminas. Los efectos producidos posteriormente por los sedativos llevan de nuevo a la toma de estimulantes, con lo que el consumidor entra en un círculo en el que cada vez debe incrementar la cantidad administrada de ambos tipos de compuestos.

Finalmente, algunas personas los usan para combatir los efectos de la abstinencia a alcohol o a opiáceos. Las benzodiacepinas han sido utilizadas en el tratamiento del síndrome de abstinencia al alcohol pero, debido a la tolerancia cruzada existente entre ambas drogas, suelen necesitarse grandes dosis de estos compuestos para suprimir el síndrome.

 

Receptores cerebrales para las benzodiacepinas

Al igual que había ocurrido previamente con los opiáceos, se ha descrito la existencia de receptores para benzodiacepinas en el cerebro. Este hallazgo permitió un importante avance en el conocimiento del mecanismo de ac ción de las drogas hipnótico-sedativas. Estos receptores aparecen principalmente en la corteza cerebral, hipocampo y amígdala, y a más bajas concentraciones en tálamo y tronco cerebral. También se ha observado una estrecha correlación entre la afinidad de las benzodiacepinas por dicho receptor y su potencia clínica como ansiolíticos.

Ante los datos obtenidos se produjo de nuevo entre los investigadores la pregunta anteriormente planteada sobre los opiáceos: iPor qué había receptores para una sustancia exógena como las benzodiacepinas en el cerebro! iEstaban allí sin ninguna misión concreta o se unían a un neurotransmisor ya conocido o a alguna otra sustancia aún por descubrir, con el cual podría competir el fármaco exógeno por su receptor! Las benzodiacepinas actuarían sobre dichos receptores, mimetizando o antagonizando los efectos de la sustancia aún no identificada.

El estudio de la distribución en el cerebro de los receptores para benzodiacepinas permitió observar que algunos estaban concentrados en zonas del cerebro que regulan la conducta emotiva (sistema Iímbico, y sobre todo amígdala), mientras que otros lo estaban en corteza, por lo que podrían ser responsables de las acciones sedantes de estas sustancias. De todos estos datos parecía deducirse que estos receptores podrían formar parte en condiciones normales de un mecanismo natural de regulación de los estados emocionales relacionados con la ansiedad y que estarían alterados en los pacientes que sufren los síntomas de la ansiedad.

Posteriormente se vio que en cerebro estos receptores formaban parte de un complejo proteico, conocido como GABA-A, que es uno de los subtipos de receptores para el neurotransmisor GABA. Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico de este receptor, y en presencia de GABA potencian marcadamente el efecto fisiológico mediado por este neurotransmisor. El GABA aumenta la permeabilidad de la membrana neuronal al ióncloruro, lo que permite la entrada de este ión al interior de la neurona. Como resultado se produce un incremento del potencial negativo de la membrana lo que conduce a la hiperpolarización de la neurona.

También los barbitúricos y otros compuestos ansiolíticos y anticon-vulsivantes interaccionan con los receptores GABA-A produciendo como resultado de su unión un aumento de la transmisión GABAérgica. El etanol aumenta el paso de los cloruros a través de la membrana celular, de la misma forma que lo hacen los barbitúricos. Sin embargo, existen notables diferencias entre los mecanismos moleculares de actuación de todas estas sustancias. Las benzodiacepinas ejercen sus efectos en presencia de CABA, mientras que los barbitúricos y el etanol pueden actuar directamente sin necesidad de que este neurotransmisor esté unido a su receptor. Esto podría estar relacionado con la mayor toxicidad y el aumento del número de acciones secundarias de estas dos ultimas sustancias en comparación con los efectos producidos por las benzodiacepinas.

Se conoce cómo actúan los tranquilizantes y el etanol sobre el receptor GABA-A. Como puede verse en la figura 7, este receptor contiene sitios de unión, separados entre sí pero próximos, para GABA y para benzodiacepinas. Otra subunidad tiene sitios de unión para otras drogas sedantes, como el alcohol, los barbitúricos y el meprobamato, así como para los convulsivantes. Esta subunidad sedanconvulsivante puede interaccionar con la subunidad para benrodiacepinas, lo que explica por qué los barbitúricos pueden alterar la unión del valium a sus receptores. Esto quizá pueda también explicar las interacciones letales, antes indicadas, que se producen a veces entre alcohol y barbitúricos o benzodiacepinas, así como la tolerancia cruzada que suele aparecer entre estos compuestos.

 

 

Los intentos por encontrar la sustancia endógena, que utilice estos receptores no han dado aún resultados positivos. Sin embargo, existen diversas sustancias candidatas a cumplir dicha función. El éster etílico de la betacarbolina 3-carboxilato, que ha sido aislada de orina humana, podría contribuir a la manifestación de la ansiedad en situaciones de agitación o de estrés. Dado que los ésteres de betacarbolina antagonizan la acción del GABA sobre el transportador de cloruros, su participación en el desarrollo de la ansiedad podría consistir en una disminución en la actividad GABAérgica en ciertas regiones cerebrales.

También se ha aislado una familia de péptidos que compiten con las benzodiacepinas y las betacarbolinas en su unión al receptor GABA-A.  Uno de estos péptidos, que se conoce con el nombre de inhibidor de la unión del diazepam, produce acciones proconflictivas en animales, luego podría ser un generador endógeno de ansiedad. Todos estos datos sobre la actuación de estas sustancias endógenas hace pensar que el receptor GABA-A puede estar implicado en la creación de la ansiedad normal en los humanos.  La alteración de la funcionalidad de este receptor o la presencia de un exceso de carbolinas, del péptido inhibidor de la unión del diazepam, o de sustancias similares pudieran dar lugar a una ansiedad anormal o estar relacionados con los síntomas que aparecen en el síndrome de abstinencia.  En relación con la posible alteración del receptor GABA-A se ha visto en animales de experimentación que inmediatamente después de una situación de estrés se produce un aumento compensatorio de la sensibilidad de estos receptores. Esta alteración del «tono inhibitorio» puede servir para atenuar los componentes fisiológicos y quiza cognitivos del estres. Podría representar un mecanismo de retrorregulación homeostatico para enfrentarse al estímulo generador de miedo o de ansiedad. Quizá los pacientes ansiosos podrían tener disminuido el número o la capacidad de actuación de estos receptores, lo que justificaría su hiperemocionabilidad o hipersensibilidad ante situaciones ambientales estresantes.

Nos encontramos con que el receptor GABA-A es un firme candidato a ser el sitio de actuación de los tranquilizantes en circunstancias terapéuticas o en su uso como droga de abuso. El posterior conocimiento de cómo este receptor puede estar implicado en la aparición de la dependencia física o psíquica y en la manifestación de la abstinencia abriría la puerta a nuevas estrategias de tratamiento.

 

 

7. Otras drogas de adicción

 

Introducción

Existen diversas sustancias que no han sido consideradas tradicionalmente como drogas de adicción, pero que sin embargo cumplen los requisitos necesarios para recibir ese nombre.

Vamos a hablar en este capítulo de algunas de ellas, en concreto las arilciclohexilaminas, los inhalantes y los anticolinérgicos. Todas ellas son compuestos químicos obtenidos en los laboratorios de investigación o en la industria que son ampliamente utilizados en la vida cotidiana.  En el caso de las arilciclohexilaminas y de los anticolinérgicos su origen es la búsqueda de nuevos fármacos de uso clínico. En el caso de los inhalantes, se trata de sustancias muy diversas que son de uso diario en las empresas de pintura, tintorería, etc., o que se encuentran en las casas, en los pegamentos, quitamanchas, laca para las uñas, etc.

 

Arilciclohexilaminas

De todas ellas la fenciclidina es la mejor conocida, siendo el siguiente derivado en importancia la cetamina. Las arilciclohexilaminas fueron sintetizadas en los laboratorios farmacéuticos en la decada de los cincuenta a la búsqueda de anestésicos con aplicación clínica. La cetamina es utilizada como anestésico. Sin embargo, cuando la fenciclidina fue utilizada en voluntarios y en pacientes, incluso a dosis bajas, era un potente psicomimético que causaba desorientación, delirio y alucinaciones. Tras su retirada del mercado fue utilizada por los vendedores de drogas como adulterante del LSD y de otras drogas de abuso.

La fenciclidina, pese a los numerosos efectos negativos asociados a su intoxicación, es usada como droga psicomimética por algunos drogadictos.

Ejerce efectos sobre el pensamiento, la percepción del tiempo, el sentido de la realidad y el estado de ánimo. Entre los aspectos negativos de su intoxicación se incluyen desorientación, confusión mental, ansiedad, irritabilidad y paranoia.

Su popularidad parece basarse en la baja relación entre euforia y disforia, en comparación con otras drogas de abuso. Pero su uso continuado confirma las experiencias negativas atribuidas a la droga. Tiene propiedades simpatomiméticas, que causan un incremento del gasto cardiaco y de la presión sanguínea. Por este motivo su sobredosis ha causado la muerte de algunos consumidores.

Sus consumidores crónicos manifiestan a veces hostilidad, beligerancia y una inclinación a la violencia. También pueden desarrollar un síndrome psicótico parecido al que aparece en la esquizofrenia y que puede llegar a durar varios meses tras la retirada de la droga. Este síndrome se parece más a la esquizofrenia crónica que a los inducidos por otros tipos de drogas.

La fenciclidina y la cetamina son difíciles de clasificar desde un punto de vista farmacológico. El síndrome clínico que producen incluye propiedades farmacológicas que son también producidas por los psicoestimulantes, alucinógenos, hipnóticos sedativos, alcohol, analgésicos y anestésicos generales.

Se conoce muy poco acerca del mecanismo de actuación de la fenciclidina en el cerebro.

Se sabe que interacciona con varios neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Entre estos neurotransmisores se encuentran acetilcolina, norepinefrina y dopamina. Se ha descrito y caracterizado un receptor para fenciclidina, lo que podría relacionarse con un hipotético ligando endógeno, pero hay otros estudios que cuestionan la existencia de este receptor en el cerebro.

Se ha visto recientemente que tiene un sitio de unión en un subtipo de receptor para glutamato, denominado N-metil-D-aspartato. Este receptor ya ha aparecido en este texto en relación con la actuación de otras drogas de abuso, y su modificación por la fenciclidina podría estar relacionada con los efectos atribuidos a esta droga. También la cetamina, que influye sobre la actividad colinérgica, parece actuar sobre este receptor para NMDA, como antagonista competitivo.

 

 

Inhalantes

Gran cantidad de compuestos volátiles han sido usados como inhalantes: pegamentos, pinturas, lacas, quitamanchas, gasolina, sustancias limpiadoras, disolventes, derivados del petróleo que contengan tolueno, acetatos, hexano, benceno, xileno, acetona, gasolina, cloroformo, naftaleno, óxido nitroso, éter, nitrito isoamílico e isobutirico.

Su absorción es rápida dada la gran superficie del epitelio pulmonar.  La sustancia inhalada alcanza directamente el cerebro sin pasar primero por el hígado, que es un eficaz órgano de destoxificacion para este tipo de sustancias. Eter, cloroformo y óxido nitroso eran inhalados incluso antes de que se descubrieran sus propiedades como anestésicos. Además de su uso como droga de abuso existen otros casos de adicción que estarían relacionados con la exposición industrial crónica a alguno de estos productos.

Se trata de compuestos muy baratos, de fácil acceso, no penalizados en su posesión y transporte. Los consumidores suelen ser niños, jovenes o indigentes. Su uso continuado conduce a la aparición de problemas funcionales y puede incluso producir la muerte, que en algunos casos es debida a paro cardiaco.

Se han descrito bastantes casos de victimas mortales, debidos bien al efecto tóxico directo del solvente o bien por accidentes originados como consecuencia de la alteración de la conducta producida por estos compuestos. También se conocen casos de muerte por asfixia, cuando se usan bolsas de plástico para aumentar la intensidad de la inhalación. El consumidor puede perder la consciencia y morir por sofocación El síndrome producido por la intoxicación con disolventes volátiles se parece a la producida por el alcohol, aunque tiene una duración mas corta. Los nitritos volátiles tienen un síndrome de intoxicación y un patrón de abuso diferente a los relacionados con los disolventes volátiles. Su inhalación produce una alteración del estado de consciencia. El nitrito de amilo se usa clínicamente para dilatar las arterias coronarias durante episodios de angina de pecho. El nitrito de isobutilo aumenta la actividad sexual. Resulta peligroso cuando se inhala sin la suficiente cantidad de oxígeno.  Las consecuencias de la toxicidad crónica varían entre estos compuestos.

Algunos producen alteraciones orgánicas cerebrales que pueden llegar a ser crónicas. El tolueno, que es una de las sustancias de abuso más comunes, no parece producir este tipo de efectos. Sin embargo su uso crónico puede originar desórdenes renales y de la médula ósea. La utilización crónica de otros disolventes puede dar lugar a neuropatia periferica, daño renal y alteraciones hepáticas y de la médula ósea.

No existe una información adecuada, ni bioquímica ni farmacólogica, sobre el modo de actuación de este grupo heterogéneo de sustancias clasificadas como solventes orgánicos volátiles. Todos ellos tienen una característica común, su gran solubilidad lipídica, lo que puede explicar la rapidez de su transporte a través de las membranas biológicas y ser la clave de sus efectos globales sobre el cerebro.

 

Anticolinérgicos

Forman parte de este grupo diversas sustancias que son vendidas en las farmacias sin necesidad de receta médica. Se utilizan en el tratamiento del insomnio y la ansiedad, resfriados, Fiebre del heno, asma, alergia, úlceras pépticas. Aparecen en los antidepresivos tricíclicos, neurolépticos y agentes antiparkinsonianos.

Algunos componentes de diversas plantas usadas desde la antigüedad tenian propiedades anticolinérgicas. Su actuación ha sido descrita en diversos episodios históricos. Homero describió su uso como veneno en la Odisea.  Cleopatra los usó para la seducción de César. Las tropas de Marco Antonio sufrieron un envenenamiento masivo durante su retirada de Partia.  Se usan como sustancias psicoactivas, a pesar de su toxicidad psicológica y fisiológica. A veces la adicción se produce de forma no intencionada tras su prolongado consumo por prescripción médica. Tamhién son usadas como adulterantes de otras drogas psicomiméticas. Por ejemplo, algunos compradores de LSD lo recihen merclado con escopolamina o atropina. Algunos anticolinérgicos han conocido periodos de popularidad como agentes in toxicantes. Por ejemplo, el estromonium que aparece en el Asthmador, que es una preparación antiasmatica, ha sido usado como sustancia de abuso dado que produce euforia y alteraciones de la consciencia. Un agente anticolinérgico antiparkinsoniano, el trihexiíenidil (Artane) también ha sido utilizado con fines recreativos.

Desgraciadamente la incidencia, prevalencia y consecuencias del abuso intencionado o no de los anticolinérgicos es poco conocido, debido a que estas sustancias han permanecido mucho tiempo sin ser considèradas como sustancias de abuso. Entre los síntomas psicológicos asociados a su intoxicación se encuentran desorientación, incoherencia, alucinaciones y a veces delirios, así como un desacoplamiento de la memoria reciente. Uno de los aspectos psicomiméticos que es casi exclusivo de estos compuestos es una amnesia más profunda que la producida por cualquier otra sustancia psicoactiva. Recientes evidencias sugieren que esta amnesia podría estar relacionada con una alteración de la función colinérgica en el hipocampo.  Su mecanismo de actuación parece obvio. Como su nombre indica, estas sustancias han sido diseñadas en el laboratorio para actuar sobre los receptores colinérgicos muscarínicos. El bloqueo de dichos receptores en el sistema nervioso central es el punto inicial de acción de los anticolinérgicos. Su actuación sobre la neurotransmisión colinérgica puede incidir sobre otros neurotransmisores y sobre otras actividades neuronales en las que participe la acetilcolina.

Sin embargo, no se conoce con exactitud cómo el bloqueo de este receptor conduce a una psicosis tóxica. Para ello se hace necesario un mejor conocimiento de la anatomía de las neuronas colinérgicas, así como de su interacción con otros sistemas de neurotransmisores y un estudio más detallado de la funcionalidad conjunta de todos ellos.

 

8. Cafeína y nicotina

 

Introducción

En este capítulo vamos a hablar de dos drogas de abuso, que no son consideradas como tales por la población en general. La cafeína es la sustancia psicoactiva de mayor consumo en el mundo y que a bajas concentraciones no parece ejercer un efecto nocivo sobre la salud. El tabaco es bastante consumido pese a ser bien conocidos sus efectos nocivos sobre la salud.

 

Cafeína y otras metilxantinas

La cafeína aparece en el café, en el te, en diversas bebidas refrescantes y en algunas píldoras usadas para combatir los dolores de cabeza y los resfriados.  Además se encuentra en ciertos estimulantes que no necesitan prescripción médica. El café era usado por los árabes y fue introducido en Europa desde Arabia y Turquía. El té, que ya era consumido en China 350 años antes de Cristo, contiene como principal sustancia psicoestimulante la teofílina. El cacao, que era utilizado hace más de tres mil años en México, contiene teobromina.  La cafeína, teobromina y teofílina son tres metilxantinas relacionadas estructuralmente, y que actúan como estimulantes cardíacos y del sistema nervioso central. La cafeína es la más potente de las tres como estimulante del sistema nervioso central. La teofílina es usada como dilatador bronquial y de la arteria coronaria y como diurético. La teobromina es menos activo como estimulante y se usa como diurético. Entre las propiedades estimulantes de la cafeína podemos citar el incremento subietivo de la capacidad de concentración del individuo, del estado de alerta y de vigilia, de la capacidad de trabajo y del alivio de la fatiga y el aburrimiento.

En las personas no acostumbradas a su uso, su ingestión produce un síndrome caracterizado por nerviosismo, irritabilidad, disturbios en el sueño, dolor de cabeza, disforia y ansiedad. Los síntomas de la abstinencia a cafeína están directamente relacionados con la dosis, sensibilidad de cada persona a la cafeína y con la combinación de esta sustancia con otras drogas.  La toxicidad a cafeína se produce después de prolongadas ingestas de grandes cantidades. Los síntomas incluyen dolor de cabeza, alteraciones del sueno, desasosiego, irritabilidad, palpitaciones, arritmia, temblor, vértigo, agitación y ansiedad. Los casos extremos de toxicidad aguda pueden producir convulsiones, vómitos y ocasionalmente alucinaciones.  La cafeína presenta muchas características de las drogas de abuso. Tiene propiedades reforzadoras y discriminativas y su administración crónica desarrolla tolerancia a muchos de sus efectos. En estudios de autoadministración se observa que produce un débil estimulo reforzador, que conduce a la aparición de dependencia física. Esta dependencia física conduce a la aparición de abstinencia tras la cesación de su consumo, cuya magnitud y duración depende de la cantidad consumida diariamente.  Los síntomas de la abstinencia suelen ser relativamente suaves y desaparecer rápidamente. Entre ellos se incluyen dolor de cabeza, letargia, cansancio, el paso a un estado de ánimo disfórico, dolor o rigidez muscular, síntomas gripales, naúseas, vómitos, pérdida de la capacidad de concentración y necesidad de cafeína que se manifiestan en el deseo de ingerir sustancias que la contengan.

Frente a la idea de que la abstinencia sólo es producida por concentraciones elevadas de cafeína o tras su prolongada ingesta, se está viendo que algunos de sus efectos pueden producirse a concentraciones relativa mente bajas de cafeína. Algunos autores indican que las cantidades presentes en una dosis diaria equivalente a una taza de café cargado o a tres latas de un refresco que la contenga, son suficientes para la aparición de manifestaciones de la abstinencia, como el dolor de cabeza, la fatiga o el estado letárgico.

Los efectos discriminativos que aparecen en humanos tras la toma de dosis bajas de cafeína son parecidos a los producidos por otras drogas como la anfetamina. La norepinefrina puede mediar estos efectos discriminativos comunes a ambos tipos de sustancias.

Como otros estimulantes la cafeína y la teofílina incrementan la actividad locomotora de roedores y desarrollan, tras exposición crónica, una marcada tolerancia a este efecto. Se trata de una tolerancia cruzada entre ambas metilxantinas. En humanos se desarrolla tolerancia a varios de los efectos simpaticomiméticos de la cafeína, como son los aumentos en el gasto cardiaco y en la presión sanguínea sistólica.

 

Mecanismo de acción de las metilxantinas

Hasta hace muy poco tiempo no se disponía de datos sobre como podrían afectar las metilxantinas la íuncionalidad cerebral. Sin embargo, estas dudas han sido disipadas tras el descubrimiento de la posible actuación de la adenosina como neurotransmisor en el cerebro. La adenosina es un nucleósido que unido a tres fosfatos forma el nucleósido de adenina trifosfato conocido como ATP.

El ATP, al ser liberado por las neuronas, puede hidrolizarse a adenosi-na por la actuación de una fosfatasa extracelular. La adenosina puede actuar como modulador de la actuación del sistema nervioso. Inhibe la liberación de los neurotransmisores al espacio intersináptico y disminuye la des-polarización neuronal tanto espontánea como estimulada. Se han descrito tres tipos de receptores para su actuación. Los Al y A2, que inhiben o activan la adenilato ciclasa respectivamente, y los A3, que están acoplados a canales de calcio. También actúa sobre los sistemas respiratorio y cardiovascular. Todos estos efectos son antagonizados por las metilxantinas.  Las metilxantinas actúan como antagonistas competitivos del receptor para adenosina. Parte de sus eiectos comportamentales están relacionados con esta actuación. Las dosis de cafeína y teofílina que incrementan marcadamente los comportamientos exploradores en animales son suficientes para bloquear los receptores cerebrales de adenosina.

Se ha postulado que la administración crónica de cafeína o de teofilína produce un aumento en el número de receptores para adenosina del tipo A2 en varias áreas cerebrales. También parece aumentar el acoplamiento de los receptores Al con la adenilato ciclasa en corteza cerebral. Además, en esta región la tolerancia producida tras la administración crónica de cafeína puede estar asociada al aumento de receptores A2.

 

Tabaco. Ideas generales

El fumar tabaco fue una costumbre religiosa, medicinal y ceremonial en la vida tribal americana precolombina. Traído a España por Colón, su uso se extendió rapidamente por Europa. Puede evitar la fatiga y el aburrimiento y mejorar la coordinación de diversas tareas rutinarias. Aumenta la actividad en tareas que implican rapidez de reacción, vigilancia y concentración.  Calma los nervios y es un relajante muscular durante periodos de estrés.  La falta de motivación es el principal problema para dejar de fumar. Además, existe una aceptación social del hecho de fumar. También hay que tener en cuenta los beneficios económicos que representa para algunos gobiernos y para las compañías comerciales. Finalmente, se trata de una droga barata y de fácil obtención para sus consumidores.

No produce intoxicación ni parece afectar ninguna capacidad comportamental del individuo. Sin embargo, se ha demostrado una estrecha correlación entre el uso del tabaco e importantes desórdenes médicos como la ateroesclerosis coronaria y enfermedades respiratorias, que incluyen el enfisema pulmonar, cáncer de pulmón, laringe y boca. El que el dano asociado a su uso no sirva como aviso para los fumadores se debe en parte a que la manifestación de estas enfermedades sigue un curso lento y pueden pasar muchos anos antes de que aparezcan sus efectos.

Un nuevo factor se ha añadido a la polémica sobre el uso del tabaco: es el de los denominados “fumadores pasivos”. El término se refiere a aquellas personas no fumadoras que inhalan el humo de tabaco presente en el ambiente. Existe un riesgo de contraer enfermedades cardiovasculares y cáncer de pulmón. Se ha indicado que en Estados Unidos el número de muertes por esta causa ocupa el tercer lugar después de los fumadores activos y de los consumidores de alcohol.

El consumo de cigarros es una de las principales causas de muerte en el mundo occidental. El humo del tabaco contiene mas de cuatro mil sustancias diferentes, muchas de las cuales son generadas en el proceso de la combustión del tabaco. Entre ellas, se encuentran el monóxido de carbono, dioxido de carbono, ácido cianhídrico y los alquitranes. Sólo una o muy pocas de estas sustancias aumentan el deseo o la necesidad de la autoadministración de dicha sustancia. Estímulos sensitivos como el sabor y el olor del tabaco, así como la irritación que produce pueden participar en la regulacion de las cantidades de humo a inhalar para conseguir la dosis deseada de nicotina y participar por tanto como reforzadores de la adicción.  Aunque en la creación del hábito de fumar aparecen implicados factores muy diferentes, el objetivo primario de su consumo es la autoadministración de nicotina. Esta sustancia es el principal reforzador del consumo de tabaco. Existen evidencias de que el tiempo transcurrido hasta el siguiente cigarro viene marcado por la necesidad de mantener unos niveles corporales constantes de nicotina.

Los estudios realizados sobre la capacidad de adicción de una única dosis y sobre su poder de autoadministración proporcionan una evidencia directa de que en las dosis liberadas al fumar un cigarrillo, la nicotina puede producir el mismo tipo de dependencia que las drogas psicoativas. Esto quiere decir que la nicotina cumple los criterios de producir efectos euforizantes y servir como un reforzador farmacológico de su propio uso.  Un dato sobre su carácter adictivo nos lo proporciona la observación de que la eliminación de su consumo viene acompañada de múltiples recaídas o por el abandono de los intentos de dejarlo. Además, los exfumadores suelen mostrar en ocasiones un carácter irritable y obsesivo. Otros agentes reforzadores que complementan, aunque no sustituyen, el efecto de la nicotina son el «sabor» del humo del tabaco a su paso por la boca, nariz y pulmones y el control del estado de ánimo del fumador. Una persona puede fumar a veces para calmarse ante una situación estresante, mientras que en otras ocasiones lo hace para estimular su estado de ánimo. También se ha demostrado la existencia de dependencia a los aspectos comportamentales relacionados con la costumbre de fumar tabaco. Aquellos individuos que no inhalan el humo del tabaco y que por tanto absorben poca nicotina son un ejemplo de este tipo de dependencia.

 

Mecanismo de acción de la nicotina

A pesar de la enorme investigación realizada sobre la actividad de la nicotina no se tienen aun muchos datos sobre el mecanismo de actuación del tabaco.  Uno de los problemas para saber como actúa la nicotina como droga psicoactiva es el escaso conocimiento de sus efectos psicológicos. Aunque existe una considerable evidencia de su acción sobre el sistema nervioso central, tanto en animales como en humanos, sus efectos son mucho menos psicoactivos que los producidos por otras sustancias de abuso. El mecanismo de acción de la nicotina a nivel molecular está claramente definido. Es un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en el sistema nervioso periférico y en el central.

La acción estimuladora de la nicotina sobre el cerebro parece ejercerse sobre las neuronas noradrenérgicas procedentes del locus cerúleo y sobre las dopaminérgicas del area tegmental ventral. El locus cerúleo parece jugar un papel crucial en la vigilancia y en el despertar, en las reacciones relacionadas con el estrés y en la regulación de la actividad psicosomática. La administración tanto aguda como crónica de nicotina induce la actuación de esta región cerebral. Esto explica la activación de las reacciones de atención asociadas a su ingesta. Esta acción sobre el núcleo cerúleo podría explicar los efectos favorables de la clonidina en la abstinencia al tabaco, dado que, como ya se indicó en el capítulo tercero, este fármaco es un agonista a2-adrenérgico.

La actuación de la nicotina sobre el área tegmental ventral produce una estimulación motora y da lugar a un aumento de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Esta capacidad de incrementar los niveles extracelulares de dopamina es una característica que la nicotina comparte con otras drogas de abuso como la cocaína, los opiáceos y el alcohol, y está relacionada con los sistemas de reforzamiento. Esto justificaría la conducta de búsqueda de droga asociada a los consumidores de tabaco, pese al conocimiento del peligro asociado a su uso.

Entre los síntomas que aparecen asociados a la cesación de su consumo se incluyen: alteraciones del sueño, náusea, irritabilidad, desasosiego, dolor de cabeza, ansiedad, dificultad en la concentración y en la coordinación psicomotora, ganancia de peso y cambios en el gasto cardiaco, presión sanguínea y pulso. El síndrome se experimenta al cabo de algunas horas o de varios días después de haber dejado de fumar y puede durar varios meses. Estos síntomas pueden ser respuestas fisiológicas a la interrupción del consumo de nicotina o pueden representar una reacción psicológica al cambio de un comportamiento habitual. La severidad del síndrome se correlaciona con el número de cigarros fumados.

Los patrones de retirada de la droga no son idénticos para todas las personas, debido a que dicho síndrome es el resultado de una compleja interacción entre la ingestión de nicotina, personalidad del individuo, factores ambientales y respuesta al estrés.

Hay tres tipos de aproximaciones al tratamiento del abuso de tabaco: 1)Terapia de sustitución, en la que se suministra nicotina de una forma mas manejable y menos dañina, por ejemplo en forma de goma de mascar, de parches en la piel o de implantes subcutáneos. Estos sistemas reducen el deseo de fumar y el síndrome de abstinencia a nicotina, pero muy pocas veces lo eliminan por completo. El tratamiento es muy eficaz cuando se usa en conjunción con terapias de soporte no específicas. 2) Terapia de bloqueo, en la que se usa una sustancia que bloquee los efectos de la nicotina como la mecamilamina. 3) Terapia de soporte, que puede acompañar al tratamiento con fármacos, y que a veces da resultados positivos sin necesidad de la intervención farmacológica.

 

 

9. Alcohol

 

Introducción

El alcohol es la sustancia psicoactiva más utilizada en el mundo después de la cafeína. Su uso esta muy extendido en la sociedad occidental, por lo que su consumo aparece ante nuestros ojos como algo normal. Este el principal motivo por el que resulta muy difícil convencer a la gente de que se trata de una droga de abuso. Sin embargo, su consumo exce-sivo o crónico no sólo es peligroso para la salud del individuo, sino que además suele llevar asociados una serie de perjuicios para la sociedad.  El alcohol que en mayor proporción aparece en las bebidas alcohólicas es el etanol, aunque estas también contienen pequeñas cantidades de otros alcoholes.

Se puede hablar de varios tipos de consumidores. Por un lado, se encuentran las personas alcohólicas, que podríamos denominar «residuales», a las que el consumo del alcohol ha convertido en una ruina física y psíquica de difícil recuperación para una vida normal. Por otro está cualquier persona que pueda abusar esporádicamente del alcohol. En este caso los problemas estarían relacionados con la incapacidad temporal de controlar los reflejos físicos. Esto puede provocar accidentes que a veces perjudican al propio consumidor (accidentes de trabajo, de circulación, etc.), pero que también pueden afectar a otras personas (accidente de automóvil, atropello, etc.). En tercer lugar se halla el paciente alcohólico que tiene un trabajo y dispone de los recursos económicos suficientes para llevar una vida normal y de una red afectiva de amigos y parientes. Estas personas suelen presentar un historial en el que alternan etapas con un elevado consumo de alcohol con otras de abstinencia o de un consumo moderado.

 

Efectos de su consumo

Entre los principales problemas medicos asociados al alcoholismo se encuentran diversas alteraciones del sistema digestivo como cirrosis, pancreatitis, alta proporción de cánceres en todas las areas del tracto digestivo (especialmente esófago y estómago), alta proporción de úlceras y elevado riesgo de gastritis. También aparecen diversos problemas cardiovasculares como la elevación de la presión sanguínea y de los lípidos plasmaticos. A muy altas dosis de alcohol se puede producir la destrucción del músculo cardiaco (cardiomiopatía), o del músculo esquelético (miopatía alcohólica).  A nivel neurológico, el desorden más relacionado con el alcoholismo es la neuropatia periférica de la piel y de los músculos de las extremidades. También puede manifestarse el síndrome de Wernicke-Korsakoff, que es un conocido trastorno neurológico en el que aparece un estado de confusión mental. Con independencia de estos efectos, muchos alcohólicos en periodos de destoxificación muestran signos de desacoplamiento intelectual, presentando a veces un aumento en el tamaño de los ventrículos cerebrales.  Desde hace bastante tiempo se conocen los efectos del etanol sobre el metabolismo periférico. El 95% del etanol ingerido se metaboliza en el hígado a ácido acético. Disminuyen la gluconeogénesis, la formación de cuerpos cetónicos y la degradación de los ácidos grasos, mientras que aumenta la producción y liberación de ácido láctico a la sangre.  La ingestión de alcohol origina una severa hiperlipidimia. La concen tración de triglicéridos plasmáticos de los bebedores supera en más de un 50% a la de los abstemios. Esto se debe a que en el hígado la glucosa se convierte en ácidos grasos, que se incorporan a triglicéridos, que abandonan el hígado en lipoproteínas de muy baja densidad. Los que permanecen en el hígado se acumulan, incrementando considerablemente su tamano, por lo que se le denomina «hígado graso».

Al producir el alcohol una hipoglucemia severa disminuye el suministro de glucosa al cerebro y origina un desacoplamiento de la función cerebral.  También produce diversos efectos sobre algunas regiones cerebrales, entre las que se incluyen cerebelo, oliva inferior, hipocampo y locus cerúleo. Por ejemplo, el locus cerúleo está relacionado con la capacidad del organismo para favorecer la adaptación fásica a estímulos inesperados procedentes del medio externo. Cuando se ingiere etanol aumenta la variabilidad en la respuesta de las neuronas del locus cerúleo a sucesos sensoriales procedentes del exterior. Ello conduce a una perdida de atencion y disminuye la capacidad para producir las respuestas adaptativas apropiadas.

 

Efectos a nivel molecular

Los datos bioquímicos de los que se ha dispuesto hasta hace poco acerca de la acción del etanol apuntaban a una acción inespecífica en las membranas celulares. La desorganización producida en dichas membranas alteraría la funcionalidad de sus componentes lipídicos y proteicos. Al encontrarse entre estos últimos diversos tipos de canales iónicos y de proteínas generadoras de segundos mensajeros, se producirían cambios en el metabolismo de los neurotransmisores. Esto conduciría a nivel celular a una modificación de la funcionalidad de sus neuronas y de las redes neuronales en las que estas se encuentran integradas. Como resultado final se produciría una alteración de la actividad cerebral.

El extraordinario avance producido en las técnicas de investigación en neurobiología ha permitido conocer los efectos del etanol sobre el cerebro, a concentraciones mucho más bajas de las anteriormente utilizadas y que están en el rango de las consumidas normalmente. El etanol actúa directamente y de forma dosis dependiente sobre varios neurotransmisores.  Los estudios moleculares sobre la actuación del etanol se han dirigido fundamentalmente a los mecanismos de intoxicación y a los de desarrollo de tolerancia y dependencia. Esto ha permitido obtener una serie de resultados que están siendo utilizados por la industria farmacéutica en su búsqueda de farmacos que puedan incidir en el tratamiento de esta drogadicción.

Uno de los efectos de la exposición aguda a etanol es la inhibición de los canales de calcio sensibles a variaciones de voltaie, que como se sabe participan en la transmisión del impulso nervioso y en la liberación de los neurotransmisores. Otros efectos están relacionados con la actividad de varios neurotransmisores.

El etanol aumenta la actividad serotoninérgica actuando sobre sus receptores del tipo 5HT3. El mismo tipo de efecto se produce para la acetilcolina y el GABA al actuar el etanol sobre sus receptores nicotinicos y GABA-A respectivamente. La acción excitatoria del glutamato disminuye al actuar el etanol sobre dos de sus receptores, los denominados N-metil-D-aspartato (NMDA), y kainato.

Para que nos hagamos una idea del grado de conocimiento del que disponemos a nivel molecular sobre la actuación del alcohol sobre el cerebro vamos a describir brevemente la acción del etanol sobre el receptor NMDA.

Como puede verse en la figura 8-A, cuando este receptor se une a glutámico abre un canal para Ca++. Sin embargo, en condiciones normales este canal permanece bloqueado por Mg+f. Este ión se separa del canal sólo cuando el glutámico activa otro tipo de receptor para glutamato, presente en la misma terminal postsináptica, como por ejemplo el de kainato (K).  La activación de este receptor puede contribuir a la producción de diversos cambios en la plasticidad sináptica, entre las que se incluyen la aparición y desaparición de contactos sinápticos, (Figura 8-b), y que pueden conducir a diversas modificaciones comportamentales. Por ejemplo, en el cerebro adulto, la estimulacion repetida del receptor NMDA produce un aumento en la eficacia de actuacion de la sinapsis, que permanece en el cerebro durante largos periodos de tiempo y que se conoce como potenciación a largo plazo. Se trata de un proceso relacionado con el aprendizaje y la memoria.

El alcohol disminuye la actividad del receptor NMDA, lo que reduce la sensibilidad de las neuronas hipocampales y de las de Purkinje a la actuación del glutamato. La alteración del receptor podría justificar la pérdida de memoria producida por el etanol, así como la producción de convulsiones, que a veces acompañan a la abstinencia al alcohol.  El tratamiento crónico con alcohol produce un aumento del número de receptores NMDA y de canales de calcio sensibles a voltaje, lo que podría aumentar la excitabilidad neuronal. También incrementa la transmisión GABAérgica. Como ya se indicó en el capítulo de los tranquilizantes, el alcohol actúa sobre este neurotransmisor mediante su unión al receptor GABA-A. Una confirmación de que el etanol afecta la neurotransmisión GABAérgica es que los alcohólicos crónicos tienen niveles reducidos de GABA en plasma y que al morir presentan en cerebro un número incrementado de receptores GABAérgicos.

Los cambios antes indicados sobre la actividad de los receptores NMDA después de un consumo prolongado de alcohol corroboran la hipótesis de que el organismo intenta contrarrestar los efectos producidos en las etapas iniciales de su consumo. Cuando se toma alcohol por primera vez o de una forma esporádica, disminuye la actividad NMDA, mientras que tras la administración crónica aumenta la actividad de estos receptores. Estos datos podrían explicar la hiperactividad producida al dejar de tomar alcohol. El aumento de la actividad NMDA y del número de canales de Caf+, estaba enmascarada por la presencia del etanol. Al quedar libres tras la retirada de este último, presentan una actividad que es superior a la existente en una situación normal.

Otro ejemplo de las alteraciones moleculares producidas por el alcohol es la variación de la actividad de la adenilato ciclasa cerebral a lo largo de la exposicion al etanol. Al principio de su administración el alcohol la activa, con lo que aumentan los niveles de AMPc. Tras la exposición crónica a etanol, se reduce la actividad enzimatica. Esta disminución también se refeja en plaquetas y linfocitos no sólo de consumidores habituales sino de personas, que aunque no tomen alcohol, tengan antecedentes familia res de alcoholismo.

Este y otros estudios de tipo genético hablan de la existencia de diferencias biológicas entre personas en cuanto a la posibilidad de que se con viertan en alcohólicos. Pudiendo hablarse de un grupo denominado de «alto riesgo», cuyos componentes tendrían mas posibilidades de convertirse en alcohólicos.

 

 

Efectos a nivel comportamental

Los estudios realizados sobre cómo modifica el etanol la conducta de las personas que lo ingieren también están aportando datos sobre los efectos nocivos del alcohol.

Las acciones reforzadoras del etanol sobre la conducta adictiva parecen implicar la activación del sistema mesolímbico dopaminérgico. El alcohol aumenta la actividad de las neuronas del área tegmental ventral e incrementa las concentraciones extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens. Este exceso de dopamina podría estimular una nueva ingesta de alcohol.

También la serotonina y el GABA parecen estar implicados en este estímulo reforzador. En estudios realizados con ratas alcohólicas, aparecen niveles por debajo de los normales de serotonina en núcleo accumbens y en otras regiones cerebrales, así como un aumento de la densidad de terminales GABAérgicos en el núcleo accumbens.

Entre los efectos reforzadores del etanol podría encontrarse la reduccion de la ansiedad que se produce en las personas que lo ingieren. Esta disminución puede estar relacionada con sitios de regulacion GABAérgica o con la actuación de alguna hipotética benzodiacepina endógena. Otra posibilidad sería la debida a sus efectos euforizantes, que vendrían mediados por el aumento de la actividad neuronal dopaminérgica. Quizá el efecto re forzador sea una combinación de ansiolisis y euforiogénesis.

Al igual que se está describiendo en la actualidad para otras drogas, determinadas claves del entorno pueden incidir sobre la conducta de búsqueda de alcohol por parte de los alcohólicos, incluso en ausencia de alcohol. También se están estudiando cuáles de sus efectos fisiológicos sirven como claves de estímulos discriminativos frente a otros reforzadores. En el caso del etanol, sus principales claves discriminativas parecen ser las relacionadas con sus acciones sedativas y anestésicas. En el proceso discriminativo aparecen implicados los tres tipos de receptores 5HT3, NMDA y GABA-A, que son modificados por la ingesta de alcohol. Esto sugiere un mecanismo: de actuación complejo, al depender de la actividad de varios neurotransmisores.  La repetida administración de alcohol conduce a un aumento de tolerancia a muchos de sus efectos, como son los motores, anestésicos, hipotérmicos, sedativos y ansiolíticos. Se han descrito tres tipos de tolerancia al etanol: 1) Metabólica: cuyo ejemplo más significativo sería el de la inducción de las enzimas hepáticas, que se produce para metabolizar mas rápidamente el etanol. 2) Comportamental, en la que el consumidor ha aprendido a comportarse de forma que no se noten los síntomas de su intoxicación. 3) Celular, mediante la cual las células cerebrales han modiiicado algunos aspectos de su funcionalidad para ser menos sensibles a los efectos del etanol.

 

Abstinencia al alcohol

En el hombre, la dependencia física desarrollada tras la continua administración de etanol se manifiesta tras su retirada con la aparición del síndrome de abstinencia. Su severidad depende de la duración de la intoxicación y del nivel de ésta. Un tercer determinante de la severidad del siguiente episodio podría ser el número de veces que anteriormente se ha intentado dejar de beber.

Uno de los mecanismos relacionados con la drogadicción de los que más datos se tienen es el de la abstinencia al alcohol. El estado alterado en que se encuentran toda una serie de neurotransmisores, producido por la ingestión crónica de alcohol, se manifiesta a partir del momento en que el individuo deja de tomarlo. Paradójicamente, el alcohol es el que evita dicha manifestación mientras se mantiene su administración.  La abstinencia es uno de los aspectos más dramáticos del alcoholismo.  Los signos y síntomas que la acompañan son los opuestos a los efectos del consumo agudo de etanol. Predominan las disfunciones del sistema nervioso autónomo, observándose la aparición de temblores, inestabilidad de la presion sanguinea, elevación de la temperatura corporal, pulso y respiración rápidos y sudoración, junto con signos de ansiedad, insomnio y un fuerte deseo de beber mas alcohol.

La aparición de estos síntomas está relacionada con la función depresora que ejerce el alcohol sobre el cerebro, por lo que su retirada origina una hiperactividad del sistema nervioso central, que está correlacionada con una hiperactividad noradrenérgica.

Posteriormente, pueden aparecer convulsiones y/o delirium tremens. Se denomina delirium tremens a un estado de confusión agitada, asociado a veces a convulsiones o alucinaciones y/o desilusiones paranoides. Una posible explicación a la aparición de estos signos se basa en la disminución de la función de los receptores GABA-A tras la administración crónica de alcohol. La actividad reducida de las neuronas GABAérgicas puede disminuir la inhibición que el GABA ejerce sobre las neuronas noradrenérgicas y sobre los receptores NMDA, lo que aumenta la actividad de ambos.  La elevación de los niveles de norepinefrina puede contribuir, a la disminución de los niveles tisulares de Mg++. Dado que estos iones inhiben los receptores NMDA, al disminuir su concentración aumentará la actividad de estos receptores.

La activación del receptor NMDA en áreas como e! hipocampo conduciría a la aparición de las convulsiones, así como en el hipocampo y otras regiones cerebrales a una liberación excesiva de dopamina. Esta difunción dopaminérgica puede contribuir a la aparición de las alucinaciones relacionadas con el delirium tremens.

Quedan todavía muchos experimentos para poder explicar adecuadamente los efectos de las drogas de abuso sobre el cerebro. Pero los datos que acabamos de ver sobre la abstinencia al alcohol son un ejemplo de cómo se pueden ir conociendo paulatinamente una serie de datos moleculares sobre el tema. Aunque no nos proporcionan un conocimiento definitivo, por lo menos nos permiten una mejor aproximación a los mecanismos cerebrales implicados en dichos efectos.